[IMMUNOMEK] Essai clinique évaluant l'innocuité et l'efficacité de la chimio-immunothérapie associée à un traitement de courte durée par inhibiteur de Mek en première intention de traitement de l'adénocarcinome pulmonaire non à petites cellules non épidermoïde métastatique avec PDL1 < 50 %.

Il s’agit d’un essai clinique de phase Ib/II évaluant la sécurité et l’efficacité de la chimio-immunothérapie associée à un traitement de courte durée par inhibiteur de Mek en première intention de traitement de l’adénocarcinome pulmonaire non épidermoïde métastatique non à petites cellules avec PDL1 < 50 %.

Le Mirdametinib est un inhibiteur de MEK par voie orale en cours de développement.

Le Pemetrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

C’est une étude monocentrique composée de 2 étapes :

Phase I: Non randomisée qui a pour but d’établir la dose recommandée d’administration de mirdametinib (2 ou 4 mg deux fois par jour pendant 7 ou 14 jours par cycle pour les 4 premiers cycles de traitement carboplatine/pémétrexed/pembrolizumab). Cette étape évaluera 4 niveaux de dose différents:

• Phase I – Mirdametinib – Niveau 1: Administration de Mirdametinib à la dose de 4 mg deux fois par jour pendant 7 jours par cycle + carboplatine/pemetrexed/pembrolizumab, pendant 4 cycles puis Pemetrexed/pembrolizumab jusqu’à progression
• Phase I – Mirdametinib – Niveau 2: Administration de Mirdametinib à la dose de 4 mg deux fois par jour pendant 14 jours par cycle + carboplatine/pemetrexed/pembrolizumab pendant 4 cycles puis Pemetrexed/pembrolizumab jusqu’à progression
• Phase I – Mirdametinib – Niveau 3: Administration de Mirdametinib à la dose de 6 mg deux fois par jour pendant 7 jours par cycle + carboplatine/pemetrexed/pembrolizumab pendant 4 cycles puis Pemetrexed/pembrolizumab jusqu’à progression
• Phase I – Mirdametinib – Niveau 4: Administration de Mirdametinib à la dose de 6 mg deux fois par jour pendant 14 jours par cycle + carboplatine/pemetrexed/pembrolizumab pendant 4 cycles puis Pemetrexed/pembrolizumab jusqu’à progression

Phase II: Non comparatif randomisé qui a pour but d’évaluer l’efficacité et la sécurité du traitement de courte durée par mirdametinib pour les 4 premiers cycles de traitement carboplatine/pémétrexed/pembrolizumab.

• Bras standard: Administration de Carboplatine / Pemetrexed / Pembrolizumab pour les 4 premiers cycles puis Pemetrexed/pembrolizumab jusqu’à progression
• Bras expérimental: Administration de Carboplatine / Pemetrexed / Pembrolizumab + mirdametinib pour les 4 premiers cycles puis Pemetrexed/pembrolizumab jusqu’à progression

Critères d’inclusion :

• Diagnostic de cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde métastatique ou localement avancé.
• Absence de traitement antérieur pour un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique. Un traitement adjuvant antérieur est autorisé si > 12 mois après la dernière injection
• PD-L1 \< 50 % en utilisant le score TPS
• Poids corporel > 30 kg

Critères d’exclusion :

• Présence de mutations ciblables EGFR, ROS ou ALK
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie GI pouvant altérer de manière significative l’absorption des médicaments par voie orale (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption non contrôlés).
• Antécédents de transplantation allogénique d’organe, de moelle osseuse ou de double sang de cordon ombilical.
• Antécédents de glaucome, toute pathologie rétinienne considérée comme un facteur de risque de rétinopathie séreuse centrale, d’occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire. De plus, tout facteur de risque d’OVR comme la pression intraoculaire (PIO) >21, une glycémie non contrôlée
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Patient présentant des symptômes du système nerveux central (SNC) métastases