ELACESTRANT + EVEROLIMUS chez les patients porteurs d'un cancer du sein avancé RH+/HER2-, ESR1 muté, progressant sous hormonothérapie et inhibiteurs de CDK4/6

Il s’agit d’une étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, comparant l’association Elacestrant plus Evérolimus à l’Elacestrant chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé RH+/HER2-, avec mutation ESR1, évoluant sous hormonothérapie et inhibiteurs de CDK4/6.

L’Elacestrant est un dérivé du tétrahydronaphtalène, antagoniste puissant et sélectif du récepteur α aux estrogènes (ERα) qui provoque une dégradation du récepteur, actif par voie orale.

L’Everolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target of rapamycin – cible de la rapamycine chez les mammifères). L’activité de mTOR est dérégulée dans de nombreux types tumoraux et participe à la prolifération, à la survie cellulaire et à l’angiogénèse tumorale.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental - Bras interventionnel 1: Administration de 345 mg d’élacestrant et 7,5 mg d’évérolimus par voie orale une fois par jour.

Bras comparateur actif - Bras témoin 2: Administration de 345 mg d’élacestrant par voie orale une fois par jour, plus un placebo d’évérolimus correspondant.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic histologique ou cytologique d’adénocarcinome du sein avec preuve d’une maladie localement récidivante ou métastatique non résécable, confirmée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et ne se prêtant pas à une résection à visée curative.
• Documentation de la tumeur RH[+] (≥ 10 % de cellules marquées positives) et HER2[-] (0-1+ par immunohistochimie [IHC] ou 2+ et négatif par hybridation in situ [ISH]) selon les recommandations les plus récentes de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) et l’évaluation locale. Le statut RH[+]/HER2[-] doit être confirmé en contexte métastatique, à l’exception des patients atteints d’une maladie osseuse et pulmonaire uniquement.
• Le statut mutationnel ESR1 des patients sera déterminé avant la randomisation à l’aide du test Guardant360 CDx (Guardant Health). Remarque : Les patients présentant une mutation ESR1 préalablement déterminée à l’aide de tests validés (Guardant360 CDx [Guardant Health], FoundationOne CDx, FoundationOne Liquid [Foundation Medicine Inc]) seront éligibles à l’inclusion. Cette détermination locale peut être réalisée sur des échantillons sanguins ou tumoraux.
• Preuve radiologique ou objective de progression de la maladie après un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 en association avec une hormonothérapie pour une maladie avancée, après au moins 6 mois de traitement. Les patients recevant un traitement à base d’inhibiteur de CDK4/6 en adjuvant sont également éligibles, à condition que la progression de la maladie soit confirmée après au moins 12 mois de traitement, mais pas plus de 12 mois après la fin du traitement par inhibiteur de CDK4/6 dans ce scénario.
• Les patients doivent avoir déjà reçu au moins une et pas plus de deux lignes d’hormonothérapie pour un cancer du sein. Une progression pendant ou dans les 12 mois suivant une hormonothérapie adjuvante est considérée comme une ligne d’hormonothérapie pour une maladie avancée.
• Aucun traitement antérieur par élacestrant ou autres SERD expérimentaux, chimère ciblant la protéolyse (PROTAC), antagoniste complet des récepteurs aux œstrogènes (CERAN), ou nouveau SERM, et/ou inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR, y compris l’évérolimus, pour une maladie avancée n’est autorisé. Remarque : Le fulvestrant est autorisé si le traitement a été administré au moins 28 jours avant la randomisation.
• Aucune chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée n’est autorisée.
• Les femmes préménopausées ou périménopausées ne répondant pas aux critères de postménopause (définis dans la section « continuation ») et les hommes doivent recevoir simultanément un analogue de la LHRH pendant au moins 28 jours (si la période est plus courte, les taux sériques d’œstradiol/hormone folliculo-stimulante postménopausique [FSH] doivent être confirmés par analyse) avant la randomisation et prévoient de poursuivre le traitement par agoniste de la LHRH pendant l’étude. (Femmes ménopausées selon l’un des critères suivants : 1. Âge ≥ 60 ans ; 2. Âge inférieur à 60 ans et arrêt des règles régulières depuis au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique ; et taux sériques d’estradiol et/ou de FSH dans les limites de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées ; 3. Ovariectomie chirurgicale bilatérale documentée)
• Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL ou 7,75 mmol/L et triglycérides à jeun ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (x LSN).

Critères d’exclusion :

• Contre-indication formelle à l’hormonothérapie définie par une crise viscérale et/ou une maladie viscérale à progression rapide ou symptomatique.
• Métastases actives non contrôlées ou symptomatiques du système nerveux central (SNC) et/ou maladie leptoméningée connues, telles que des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive. Les patientes ayant des antécédents de métastases du SNC sont éligibles si elles ont déjà été traitées par traitement local, sont cliniquement stables et ont arrêté les anticonvulsivants et les stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la randomisation.
• Utérus intact avec antécédents de néoplasie intraépithéliale de l’endomètre (hyperplasie endométriale atypique ou lésion de grade supérieur).
• Antécédents de syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d’interférer avec l’absorption entérale (obstruction/trouble de la motilité gastro-intestinale en cours, syndrome de malabsorption ou pontage gastrique antérieur) ou entraînant une incapacité ou une réticence à avaler des comprimés.