[GLORIFY] Évaluation du traitement par GLOFITAMAB en association avec le RITUXIMAB ou l'OBINUTUZUMAB plus CHOP chez les patients atteints du syndrome de Richter

Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée, évaluant l’anticorps bispécifique CD3xCD20 Glofitamab en association avec le Rituximab ou l’Obinutuzumab plus cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (CHOP) chez des patients atteints du syndrome de Richter en traitement de première intention. La population ciblée par l’essai sont les patients atteints d’un syndrome de Richter non traité antérieurement, défini comme la survenue d’un lymphome agressif (d’histologie lymphome diffus à grandes cellules B) chez un patient atteint de leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Le Glofitamab est un anticorps monoclonal bispécifique (protéine immunologiquement active). Le glofitamab se lie à la fois aux cellules tumorales en se fixant au récepteur CD20 (site de fixation) à la surface des lymphocytes B et au récepteur CD3 à la surface des lymphocytes T (cellules du système immunitaire).

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

L’Obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l’obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d’action de l’obinutuzumab serait multiple. L’obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).

Le CHOP est un protocole de chimiothérapie composé de cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone.

L’étude est composé d’un bras unique:

Bras expérimental - Glofitamab + Obinutuzumab: Administration sur des cycles de 21 jours de

• Cycle 1 : Les participants recevront les doses standard de R-CHOP au cours du cycle 1, comme suit : Rituximab 375 mg/m² IV Jour 1 + Cyclophosphamide 750 mg/m² IV Jour 1 + Doxorubicine 50 mg/m² IV Jour 1 + Vincristine 1,4 mg/m² (limitée à 2,0 mg) IV Jour 1 + Prednisone 60 mg/m² par jour par voie orale Jours 1 à 5

• Cycle 2 : Afin de minimiser le syndrome de relargage des cytokines (SRC), les participants recevront ensuite du G-CHOP au cycle 2 (avec obinutuzumab) et du glofitamab: Obinutuzumab 1 000 mg dose unique IV Jour 1 + Cyclophosphamide 750 mg/m² IV Jour 1 + Doxorubicine 50 mg/m² Jour 1 IV + Vincristine 1,4 mg/m² (limitée à 2,0 mg) IV Jour 1 + Prednisone 60 mg/m² par jour PO Jours 1 à 5 + Glofitamab : administré par voie intraveineuse (IV) en dose progressive les jours 8 (2,5 mg) et 15 (10 mg)

• Cycles 3 à 6 : Les participants recevront les doses standard de R-CHOP et de Glofitamab suivantes : Rituximab 375 mg/m² IV Jour 1 + Cyclophosphamide 750 mg/m² IV Jour 1 + Doxorubicine 50 mg/m² IV Jour 1 + Vincristine 1,4 mg/m² (limitée à 2,0 mg) IV Jour 1 + Prednisone 60 mg/m² par jour PO Jours 1 à 5 + Glofitamab : 30 mg IV Jour 8

• Cycles 7 et 8 (uniquement pour les patients en réponse complète ou partielle après le cycle 6) : Les cycles 7 et 8 consistent en 2 perfusions de glofitamab uniquement à J8C7 et J8C8 à la dose de 30mg par voie intraveineuse.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic confirmé de leucémie lymphoïde chronique ou de lymphome à petits lymphocytes selon les critères révisés de la LLCiw, avec transformation prouvée par biopsie en lymphome diffus à grandes cellules B CD20 positif, compatible avec le syndrome de Richter selon la classification OMS de 2016.
• Un traitement antérieur pour la LLC est autorisé (mais aucun traitement antérieur pour le SR).
• Les participants doivent présenter au moins une lésion cible mesurable (≥ 1,5 cm) dans sa plus grande dimension par tomodensitométrie (TDM). Maladie mesurable, définie par au moins une lésion ganglionnaire ou tumorale bidimensionnelle mesurable, mesurable > 1,5 cm dans sa plus grande dimension ou par TEP-TDM avec au moins une lésion hypermétabolique. Les patients sans maladie mesurable mais présentant une infiltration médullaire prouvée par le RS sont éligibles.

Critères d’exclusion :

• Patients atteints de la variante hodgkinienne du syndrome de Richter
• Patients ayant déjà été traités pour un syndrome de Richter
• Antécédents ou antécédents de troubles cliniquement pertinents affectant le système nerveux central (SNC)
• Inéligibilité à la dose complète de CHOP, quelle qu’en soit la raison.
• Traitement antérieur par un anticorps bispécifique.
• Antécédents ou antécédents de LDGCB du SNC (confirmé par une analyse du LCR).
• Greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques antérieure
• Antécédents de transplantation d’organe solide
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie hépatique ou de cirrhose