[pionERA] Etude visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du GIREDESTRANT par rapport au FULVESTRANT (plus un inhibiteur CDK4/​6), chez des participantes atteintes d'un cancer du sein avancé RE positif et HER2-négatif résistant à la thérapie endocrinienne adjuvante

Il s’agit d’une étude de phase III randomisée et ouverte évaluant l’efficacité et l’innocuité du giredestrant par rapport au fulvestrant, tous deux associés à un inhibiteur de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib ou abemaciclib au choix de l’investigateur), chez des patientes atteintes d’un cancer d’un sein avancé, RE positif, HER2 négatif avec résistance à un traitement endocrinien adjuvant antérieur.

Le Giredestrant est un dégradateur sélectif des récepteurs des œstrogènes (ER) oraux de nouvelle génération (SERD) en cours de développement.

Le Fulvestrant est un antagoniste stéroïdien compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l’ oestradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des oestrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle. Son mécanisme d’action est associé à une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur aux oestrogènes.

L’Abémaciclib est un inhibiteur des kinases dépendantes du cycle CDK4 et CDK6.

Le Palbociclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK) hautement sélectif et réversible. La cycline D1 et les CDK4/6 sont des effecteurs essentiels de multiples voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire. En bloquant CDK4/6, le cycle cellulaire est bloqué et les cellules cessent de proliférer.

Le Ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6. Cette inhibition entraîne la diminution de la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb), conduisant à un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire et donc de la prolifération cellulaire.

L’étude est composée de deux bras:

Bras expérimental - Giredestrant + CDK4/6i: Administration de giredestrant, à la dose de 30 milligrammes (mg) par voie orale une fois par jour, les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à progression de la maladie (MP) ou toxicité inacceptable + inhibiteur CDK4/6 choisi par l’investigateur:

• Abémaciclib à la dose de 150 mg PO deux fois par jour, les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à PD ou toxicité inacceptable.
• Palbociclib à la dose de 125 mg PO une fois par jour, les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à PD ou toxicité inacceptable.
• Ribociclib à la dose de 600 mg PO une fois par jour, les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à PD ou toxicité inacceptable.

Seules les participantes et les participants masculins en pré/périménopause recevront un agoniste de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH) approuvé localement pour une utilisation dans le cancer du sein le jour 1 de chaque cycle de traitement de 28 jours.

Bras comparateur actif - Fulvestrant + CDK4/6i: Administration de Fulvestrant 500 mg par voie intramusculaire les jours 1 et 15 du cycle 1 et le jour 1 de chaque cycle ultérieur de 28 jours jusqu’à PD ou toxicité inacceptable + + inhibiteur CDK4/6 choisi par l’investigateur:

• Abémaciclib à la dose de 150 mg PO deux fois par jour, les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à PD ou toxicité inacceptable.
• Palbociclib à la dose de 125 mg PO une fois par jour, les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à PD ou toxicité inacceptable.
• Ribociclib à la dose de 600 mg PO une fois par jour, les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à PD ou toxicité inacceptable.

Seules les participantes et les participants masculins en pré/périménopause recevront un agoniste de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH) approuvé localement pour une utilisation dans le cancer du sein le jour 1 de chaque cycle de traitement de 28 jours.

Critères d’inclusion:

• Adénocarcinome du sein localement avancé ou métastatique, ne se prêtant pas à un traitement à visée curative
• Tumeur documentée positive aux récepteurs d’œstrogènes (RE+), HER2-négative (HER2-) évaluée localement sur la biopsie tumorale la plus récente (ou sur un échantillon de tumeur archivé)
• Statut de mutation ESR1 confirmé (ESR1m vs ESR1nmd) dans l’ADN tumoral circulant de base (ADNct) par des tests de laboratoire central
• Résistance à un traitement endocrinien adjuvant antérieur (ET). L’utilisation préalable du néo/adjuvant CDK4/6i est autorisée.
• Aucun traitement anticancéreux systémique préalable pour une maladie avancée
• Pour les femmes en pré/périménopause et pour les hommes : un traitement par agoniste de la LHRH (conformément aux directives locales) pendant toute la durée du traitement à l’étude est requis

Critères d’exclusion:

• Traitement systémique antérieur (par exemple, chimiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique antérieure) pour le cancer du sein non résécable ou métastatique localement avancé
• Traitement antérieur avec un autre SERD (par exemple, fulvestrant, SERD oraux) ou de nouveaux agents ciblant le RE
• Propagation viscérale avancée, symptomatique, présentant un risque de complications potentiellement mortelles à court terme