Étude d'escalade de dose du glofitamab (RO7082859) en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab, administré après une dose unique et fixe d'obinutuzumab en prétraitement chez des participants atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire.

Drugs administered

• Glofitamab
  Le Glofitamab est un anticorps (IgG1) monoclonal bispécifique humanisé se liant par le biais de deux sites de fixation au CD20 exprimé à la surface des lymphocytes B et par le biais d’un site de fixation au CD3 des lymphocytes T (T cell receptor, TCR). En se liant simultanément au CD20 des lymphocytes B et au CD3 sur les lymphocytes T, le glofitamab induit la formation d’une sy-napse immunologique, entraînant une activation et une prolifération des cellules T, la sécrétion de cytokines et leur relargage conduisant à la lyse des cellules B exprimant le CD20.
• Obinutuzumab
  L'obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n'est pas internalisé et il n'existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l'obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d'action de l'obinutuzumab serait multiple. L'obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).
• Tocilizumab
  Le Tocilizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre le récepteur de l’interleukine 6.

Treatment arms

Partie I : Escalade de dose (EXPÉRIMENTALE) : Dans le bras expérimental d’escalade de dose de la partie I, les participants reçoivent un prétraitement par obinutuzumab à la dose de 1 000 mg par voie intraveineuse (IV) le jour -7, suivi de glofitamab IV les jours 1 et 8 du cycle 1. À partir du cycle 2, des doses croissantes de glofitamab (de 5 µg à 810 µg) sont administrées toutes les 2 semaines (Q2W) jusqu’à 12 cycles ou jusqu’à toxicité/progression.

Partie II : Escalade de dose (EXPÉRIMENTALE) : Dans le bras expérimental d’escalade de dose de la partie II, les participants reçoivent obinutuzumab à la dose de 1 000 mg ou 2 000 mg par voie IV (en dose unique ou fractionnée) le jour -7, puis du glofitamab en monothérapie ou en association. La monothérapie est administrée toutes les 2 ou 3 semaines avec augmentation progressive de la dose, en association avec une dose fixe d’obinutuzumab à partir du cycle 2, jusqu’à 12 cycles.

Partie III : Expansion de dose (EXPÉRIMENTALE) : Bras expérimental d’expansion de dose de la partie III : les participants reçoivent 1000 mg d’obinutuzumab IV le jour -7, puis du glofitamab à un schéma posologique fixe ou progressif Q2W ou Q3W tel que défini dans la partie II, avec une combinaison d’obinutuzumab à partir du cycle 2 ; jusqu’à 12 cycles.

Inclusion criterias

• Selon la partie de l'étude, un antécédent ou un statut de : 1) une hémopathie maligne confirmée histologiquement qui devrait exprimer le cluster de différenciation (CD)20 ; 2) une rechute après ou un échec de réponse à au moins un traitement antérieur ; et 3) aucune option de traitement disponible susceptible de prolonger la survie (par exemple, chimiothérapie standard ou greffe de cellules souches autologues [ASCT]).
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Exclusion criterias

• Participants atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), de lymphome de Burkitt et de lymphome lymphoplasmocytaire
• Réfractarité documentée à un traitement contenant de l'obinutuzumab
• Greffe de cellules souches autologues réalisée dans les 100 jours précédant la perfusion d'obinutuzumab
• Antécédents actuels ou passés de lymphome du système nerveux central (SNC)
• Les participants ayant développé une autre tumeur maligne invasive au cours des 2 dernières années (à l'exception du carcinome basocellulaire et des tumeurs jugées par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive)
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