[TRIFLUOX-DP] Innocuité de la TRIFLURIDINE/TIPIRACIL chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase diagnostiqué avec un cancer colorectal ou gastro-œsophagien métastatique

Il s’agit d’un essai de phase 2 portant sur l’innocuité de l’association trifluridine/tipiracil en remplacement des chimiothérapies à base de fluoropyrimidines (5-fluorouracile et capécitabine) en première intention dans le traitement du cancer colorectal ou gastro-œsophagien métastatique chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).

Le Trifluridine/tipiracil est un analogue de la pyrimidine. Suite à son entrée dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, puis métabolisée au sein de la cellule en un substrat de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et ensuite directement incorporée dans l’ADN, interfèrant ainsi avec les fonctions de l’ADN, de façon à empêcher la prolifération des cellules cancéreuses. Toutefois, la trifluridine est rapidement dégradée par la TPase et facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale. C’est pourquoi elle est associée au chlorhydrate de tipiracil, inhibiteur de la TPase.

L’étude est composée d’un bras unique pour chaque pathologie.

Bras Adénocarcinome colorectal: Administration de Trifluridine/tipiracil par voie orale à la dose de 35 mg/m² (J1-J5 deux fois par jour, J1=J15) en association avec l’oxaliplatine par voie intraveineuse à la dose de 85 mg/m² toutes les 2 semaines (J1=J15), avec ou sans :

• Panitumumab par voie intraveineuse à la dose de 6 mg/kg (J1=J15) dans les tumeurs RAS de type sauvage
• Bevacizumab par voie intraveineuse à la dose de 5 mg/kg (J1=J15) dans les tumeurs du côlon droit de type sauvage RAS ou mutées RAS.

Bras Adénocarcinome gastro-œsophagien: Administration de Trifluridine/tipiracil par voie orale à la dose de 35 mg/m² (J1-J5 deux fois par jour, J1=J15) en association avec l’oxaliplatine par voie intraveineuse à la dose de 85 mg/m² toutes les 2 semaines (J1=J15), avec ou sans :

• Trastuzumab par voie intraveineuse à la dose de 4 mg/kg (J1=J15) dans les tumeurs HER2-positives (3+ IHC ou 2+/FISH+).
• Nivolumab par voie intraveineuse à la dose de 240 mg (J1=J15) si CPS ≥ 5 et tumeurs HER2-négatives.

Critères d’inclusion :

• Documentation histologique ou cytologique d’adénocarcinome du côlon ou du rectum ou de cancer gastro-œsophagien (œsophage inférieur, jonction gastro-œsophagienne et gastrique)
• Cancer colorectal ou gastro-œsophagien métastatique synchrone ou métachrone
• Aucun traitement antérieur pour une maladie métastatique
• Déficit connu en DPD défini par une concentration plasmatique d’uracile ≥ 16 ng/ml. Pour une concentration plasmatique d’uracile [16-20[ ng/ml, le dosage d’uracile plasmatique doit être répété dans les 7 jours afin de confirmer que la concentration plasmatique d’uracile est ≥ 16 ng/ml. Si le deuxième résultat est différent (c’est-à-dire concentration d’uracile <16 ng/ml), conservez le résultat favorable et n’incluez pas le patient si seule la première concentration plasmatique d’uracile ≥ 16 ng/ml

Critères d’exclusion :

• Cancer antérieur ou concomitant, distinct par son site primitif ou son histologie d’un cancer colorectal ou gastro-œsophagien dans les 5 ans précédant l’inclusion dans l’étude, à l’exception du cancer in situ du col de l’utérus traité curativement, du cancer de la peau non mélanocytaire et des tumeurs superficielles de la vessie [Ta (tumeur non invasive), Tis (carcinome in situ) et T1 (invasion de la lamina propria)]
• Radiothérapie dans les 28 jours précédant la première dose de traitement
• Cardiopathie active, incluant l’une des affections suivantes : Insuffisance cardiaque congestive symptomatique ≥ classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA), Angor instable sévère (symptômes angineux au repos), Infarctus du myocarde survenu moins de 12 mois avant la première dose de traitement
• Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou pression diastolique ≥ 90 mmHg) malgré une prise en charge médicale optimale.
• Trouble épileptique nécessitant un traitement médicamenteux
• Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques
• Antécédents d’allogreffe d’organe
• En cas de traitement prévu par l’oxaliplatine : Neuropathie périphérique ≥ Grade 1 (NCI CTCAE v.5.0)
• En cas de traitement prévu par le bévacizumab : Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou traumatisme important dans les 28 jours précédant la première dose de traitement, Preuve ou antécédents de toute diathèse hémorragique, quelle que soit sa gravité. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE v 5.0 de grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• En cas de traitement prévu par trastuzumab, panitumumab ou bévacizumab : pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants.
• Incapacité à avaler des médicaments par voie orale.
• Tout trouble de malabsorption non contrôlé.