[LOGICAN] Étude sur l'OXALIPLATINE avec ou sans NIVOLUMAB en association avec la TRIFLURIDINE/TIPIRACIL ou le 5-FU chez les patients atteints d'un cancer gastrique, œsophagien ou de la jonction gastro-œsophagienne récidivant, avancé, ou métastatique

Il s’agit d’une étude de phase 2 randomisée évaluant la trifluridine/tipiracil plus oxaliplatine ± nivolumab par rapport à FOLFOX ± nivolumab chez des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique, œsophagien ou de la jonction œsogastrique localement récurrent, avancé ou métastatique, HER2 négatif.

L’Oxaliplatine est un dérivé du platine appartenant à la famille des alkylants. Ses métabolites interagissent avec l’ADN pour former des ponts inter- et intra-brins entre deux guanines adjacentes, ce qui interrompt la synthèse de l’ADN et entraîne la mort cellulaire.

Le Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le Trifluridine/Tipiracil est un antinéoplasique. Suite à son entrée dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, puis métabolisée au sein de la cellule en un substrat de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et ensuite directement incorporée dans l’ADN, interfèrant ainsi avec les fonctions de l’ADN, de façon à empêcher la prolifération des cellules cancéreuses. Toutefois, la trifluridine est rapidement dégradée par la TPase et facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale. C’est pourquoi elle est associée au chlorhydrate de tipiracil, inhibiteur de la TPase.

Le FOLFOX est un protocole comprenant l’administration de 2 médicaments : 5-Fluoro-uracile associé à l’acide folique ELOXATINE (Oxaliplatine).

L’étude est composée de deux bras randomisés :

Bras expérimental - Trifluridine/Tipiracil + Oxaliplatine + Nivolumab : Administration par voie intraveineuse de Trifluridine/Tipiracil selon un schéma de 14 jours : 35 mg/m² deux fois par jour pendant 5 jours suivis de 9 jours de récupération + Oxiplatine le jour 1 de chaque cycle de traitement, toutes les deux semaines (e premier cycle sera administré au palier -1 (70 mg/m²) puis augmenté à 85 mg/m² du cycle 2 au cycle 8) + Nivolumab à la dose de 240 mg toutes les deux semaines.

Bras comparateur actif - FOLFOX + Nivolumab : Administration par voie intraveineuse de FOLFOX selon le protocole + Nivolumab à la dose de 240 mg toutes les deux semaines.

Critères d’inclusion:

• Adénocarcinome non résécable, récidivant, localement avancé ou métastatique de l’estomac, de l’œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne, confirmé histologiquement, non éligible au traitement curatif.
• Aucune dysphagie ni difficulté à avaler.
• Pas de surexpression/amplification de HER2.
• Score PD-L1 combiné positif (CPS) connu.
• Aucune chimiothérapie palliative antérieure.
• Patient éligible à la chimiothérapie FOLFOX.

Critères d’exclusion :

• Chimiothérapie ou radio-chimiothérapie adjuvante réalisée depuis moins de 6 mois.
• Patients présentant une allergie connue ou une hypersensibilité sévère à l’un des médicaments de l’essai ou à l’un des excipients du médicament de l’essai.
• Neuropathie périphérique de grade NCI-CTCAE ≥ 2 au départ.
• Traitement antérieur par trifluridine/tipiracil.