Étude évaluant l’innocuité et l’efficacité de deux doses d’ONO-4578 avec Opdivo®, en association avec le protocole mFOLFOX6 et le bévacizumab, comparativement au traitement standard chez des participants atteints d’un cancer colorectal avancé non MSI-H/dMMR et PD-L1 positif.

Drugs administered

• Bevacizumab
  Anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.
• mFOLFOX6
  Protocoles de chimiothérapie standard combinant plusieurs médicaments (Oxaliplatine, 5 -Fluorouracile, Leucovorine)
• Nivolumab
  Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• ONO-4578
  Antagoniste d’EP4, l'un des récepteurs de la prostaglandine E2 (PGE2), en cours de développement. La PGE2 , produite par les cellules cancéreuses, supprime l'immunité antitumorale via les récepteurs EP4 exprimés sur diverses cellules immunitaires . L'ONO-4578 devrait exercer un effet antitumoral en inhibant les effets de la PGE2 médiés par EP4 et en restaurant l'immunité antitumorale.

Treatment arms

Bras A ONO-4578 dose 1 + Opdivo® + SOC (mFOLFOX6 + bevacizumab) (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental associant l’ONO-4578 dose 1 une fois par jour à l’Opdivo® et au protocole de chimiothérapie standard mFOLFOX6, plus bevacizumab.

Bras B ONO-4578 dose 2 + Opdivo® + SOC (mFOLFOX6 + bevacizumab) (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental associant l’ONO-4578 dose 2 une fois par jour à l’Opdivo® et au protocole de chimiothérapie standard mFOLFOX6, plus bevacizumab.

Bras C SOC (mFOLFOX6 + bevacizumab) (COMPARATEUR ACTIF) : Bras comparateur actif recevant la chimiothérapie standard mFOLFOX6 plus bevacizumab, sans ONO-4578 ni Opdivo®.

Inclusion criterias

• Cancer colorectal avancé (localement avancé ou métastatique) confirmé histologiquement et non résécable à visée curative
• Aucun traitement systémique antérieur pour un cancer colorectal métastatique localement avancé ou métastatique.
• Les participants dont la tumeur présente une expression positive de PD-L1, déterminée par un laboratoire central.
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Exclusion criterias

• Les participants présentant une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-High) ou une déficience du système de réparation des mésappariements (dMMR)
• Participants porteurs de la mutation BRAF V600E
• Traitement antérieur par un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, ou par tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.
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