[DEWI] Approche de surveillance et d'attente avec le DOSTARLIMAB dans le cancer gastrique localisé dMMR/​MSI-H

Il s’agit d’une étude portant sur la stratégie d’observation et d’attente pour initier l’immunothérapie à base de dostarlimab dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique avec déficit localisé de réparation des mésappariements (dMMR) et/ou instabilité microsatellite élevée (MSI-H).

Le Dostarlimab est un anticorps humanisé d’isotype IgG4 qui se lie aux récepteurs PD 1 et bloque la liaison à ses ligands PD-L1 et PD-L2. L’inhibition de la réponse immunitaire médiée par la voie PD-1 entraîne l’inhibition de la fonction des cellules-T telle que la prolifération, la production de cytokines et l’activité cytotoxique. Le Dostarlimab potentialise la réponse des cellules-T, dont les réponses immunitaires anti-tumorales via le blocage de la liaison du récepteur PD-1 à ses ligands PD-L1 et PDL2.

L’étude est composée d’un bras unique.

Bras expérimental - Traitement à base de dostarlimab: Administration de dostarlimab à la dose de 500 mg toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (C1-C4). Ensuite, une stratégie de traitement adaptative sera déterminée en fonction de l’évaluation clinique du patient.

Critères d’inclusion:

• Âge ≥18 ans :
  • Un patient de plus de 70 ans est éligible pour participer à la cohorte initiale principale si le patient respecte tous les critères et a un score G8 de ≥14.
  • Un patient de plus de 70 ans présentant un score G8 < 14 doit bénéficier d’une consultation avec un oncogériatre afin de déterminer le traitement ou la stratégie thérapeutique la plus adaptée à son âge et à ses comorbidités. Après cette consultation, le patient est éligible pour la cohorte initiale principale s’il est opérable, sans contre-indication à des endoscopies digestives hautes répétées avec biopsies (sans modification du protocole initial) et s’il peut suivre le plan et les procédures de l’étude.
  • Si un patient est âgé de plus de 70 ans, présente un score G8 inférieur à 14 et est inapte à la chirurgie (selon l’avis onco-gériatrique et la décision de l’équipe multidisciplinaire), il ne peut être inclus dans l’étude de phase II (cohorte initiale principale). Ce patient peut être inclus dans la cohorte supplémentaire des patients inaptes, sous réserve du résultat du test G-CODE (Geriatric Core Dataset) disponible (aucun changement de cohorte n’est autorisé).
• Présence d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique non métastatique, histologiquement confirmé, de stade cT2 à T4, Nx, M0 après tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne (TAP-TDM) et échoendoscopie (EUS), réalisées dans les 6 semaines précédant l’inclusion, selon la 7e édition de la classification de l’Union internationale contre le cancer (UICC). NB1 : L’échoendoscopie ne sera réalisée que si la tumeur n’est pas obstructive à l’endoscopie digestive haute (EDH), ou en cas de nouvelle EDH avec 10 biopsies et photographies (si celles-ci n’ont pas été réalisées lors de la première EDH diagnostique). En cas d’obstruction, la tumeur sera classée cT3 ou cT4 (lorsque la tumeur était obstructive et empêchait l’EUS, elle était classée T3N+ si elle n’envahissait pas les organes adjacents à la TDM, car les tumeurs obstructives représentaient une maladie localement avancée dans la grande majorité des cas observés dans les études précédentes). Dans ce cas, une nouvelle endoscopie digestive haute doit être réalisée avec 10 biopsies et des photos (si cela n’a pas été fait lors de la première endoscopie digestive haute réalisée pour le diagnostic). NB2 : L’échoendoscopie n’est pas obligatoire/réalisée chez les patients inclus dans la cohorte supplémentaire de patients inaptes. Le stade TNM sera déterminé par tomodensitométrie.
• Absence de carcinomatose péritonéale (cœlioscopie optionnelle ; recommandée en cas de doute/suspicion à la tomodensitométrie/imagerie),
• N’a pas reçu de traitement antérieur (chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie) pour un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique localisé.
• Le statut tumoral a été confirmé comme étant dMMR/MSI-H, comme suit :
  • L’expression des protéines MMR sera évaluée par immunohistochimie (IHC) à l’aide de quatre anticorps (anti-hMLH1, anti-hMSH2, anti-hMSH6 et anti-hPMS2) selon les protocoles locaux. Un déficit du système MMR (dMMR) sera défini par la perte d’expression de MLSH1 et PMS2, la perte d’expression de MSH2 et MSH6, ou la perte d’expression d’une seule protéine associée à la présence d’une instabilité microsatellitaire de haut niveau (MSI-H).
  • L’analyse MSI sera réalisée par réaction en chaîne par polymérase (PCR) à l’aide d’un panel pentaplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 et NR-27 ; PROMEGA). L’instabilité microsatellitaire de haut niveau (MSI-H) est définie par une instabilité d’au moins deux des cinq marqueurs étudiés. Dans le cadre de cette étude, les échantillons présentant deux marqueurs instables feront également l’objet d’une analyse MMR par immunohistochimie (IHC). L’accord du promoteur (GERCOR) concernant le statut dMMR/MSI est obligatoire pour l’inclusion du patient (le dossier du patient [un courriel anonymisé] doit être transmis au promoteur). Le promoteur enverra un courriel d’approbation ou de refus d’inclusion du patient dans les 24 heures suivant la réception du courriel de l’investigateur. En cas de discordance entre les résultats de l’IHC et de la PCR, la décision finale concernant le statut dMMR/MSI sera prise par GERCOR ou l’investigateur coordinateur.

Critères d’exclusion:

• A reçu antérieurement un traitement antitumoral concomitant non planifié (par exemple, chimiothérapie, thérapie ciblée moléculaire, immunothérapie),
• Présente des métastases (maladie de stade M), quelle que soit leur localisation,
• Non éligible à l’immunothérapie
• Présence d’une tumeur du pylore. Remarque : les tumeurs du pylore seront exclues en raison du risque d’occlusion importante en cas de pseudo-progression et de chirurgie associée.
• A reçu un traitement antérieur par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps ou des médicaments ciblant CD137, CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 ou d’autres voies de points de contrôle,
• A déjà subi une greffe de moelle osseuse allogénique ou une greffe d’organe solide,