[CARE1] Etude de plateforme randomisée de première ligne pour optimiser le traitement chez les patients atteints de carcinome rénal métastatique

Il s’agit d’une étude de phase 3 académique randomisée conçue pour définir la combinaison optimale de traitement de première intention, à l’aide d’un biomarqueur réalisable en routine (PD-L1), pour les patients atteints d’un carcinome rénal à cellules claires métastatique.

Le Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

L’ Ipilimumab est un anticorps monoclonal inhibiteur du point de contrôle CTLA-4 des lymphocytes T, point de contrôle qu’activent certains cancers pour diminuer l’efficacité du lymphocyte.

Le Pembrolizumab est une immunothérapie ciblant les points de contrôle du système immunitaire autorisée en France (AMM). C’est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur PD-1 et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Par le blocage de la liaison de PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2 qui sont exprimés par les cellules présentatrices d’antigène et pouvant être exprimés par les tumeurs ou par d’autres cellules du microenvironnement tumoral, le pembrolizumab potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales.

LeCabozantinib est un inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase de la famille VEGFR et de MET ainsi que de d’autres tyrosines kinases, notamment le récepteur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, KIT, TRKB, FLT3 et TIE-2.

L’Axitinib est un inhibiteur de l’angiogénèse ciblant le domaine tyrosine kinase des récepteurs au VEGF (VEGFR-1, 2, 3).

LeLenvatinib est un inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRA, RET et KIT.

L’étude comporte deux bras randomisés.

Bras expérimental - Bras A - Nivolumab + Ipilimumab puis traitement d’entretien par Ipilimumab : Administration de Nivolumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines, à la dose de 3 mg/kg + Ipilimumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines, à la dose de 1 mg/kg. Cette combinaison sera injectée pendant 4 cycles à 21 jours d’intervalle. Puis, en l’absence d’effet secondaire, le traitement d’entretien se poursuivra par Nivolumab par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines à la dose de 240 mg ou toutes les 4 semaines à la dose de 480 mg selon le choix du médecin enquêteur pour une durée maximale de 2 ans.

Bras expérimental - Bras B - TKI anti-EGFR + Immunothérapie : Le choix de la combinaison se fait par l’enquêteur parmi :

• Administration d’Axitinib par voie orale deux fois par jour à la dose de 5 mg + Pembrolizumab par voie intraveineuse à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines ou de 400 mg toutes les 6 semaines.
• Administration de Cabozantinib par voie orale une fois par jour à la dose de 40 mg + Nivolumab par perfusion à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines.
• Administration de Lenvatinib par voie orale une fois par jour à la dose de 20 mg + Pembrolizumab par voie intraveineuse à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines ou de 400 mg toutes les 6 semaines.

Critères d’inclusion :

• Carcinome rénal à cellules claires métastatique (Stade IV, AJCC) confirmé histologiquement.
• Statut de performance Karnofsky (KPS) ≥70 %.

Critères d’exclusion :

• Traitement anticancéreux systémique antérieur pour le carcinome rénal métastatique, y compris les agents expérimentaux. Remarque : un traitement adjuvant systémique antérieur est autorisé en cas de carcinome rénal complètement réséqué et si une récidive est survenue au moins 6 mois après la dernière dose de traitement adjuvant.
• Les métastases cérébrales non contrôlées (traitées de manière adéquate par radiothérapie et/ou radiochirurgie avant la randomisation sont éligibles). Les sujets qui présentent des symptômes neurologiques en raison de leurs métastases du SNC ou qui reçoivent un traitement systémique aux corticostéroïdes (équivalent prednisone > 10 mg/jour) au moment prévu de la randomisation ne sont pas éligibles.