[LUCERNA] Étude du ZOLBETUXIMAB associé au PEMBROLIZUMAB et à la chimiothérapie chez les adultes atteints d'un cancer gastrique

Il s’agit d’une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, évaluant le Zolbetuximab en association avec le Pembrolizumab et la chimiothérapie (CAPOX ou mFOLFOX6) dans le traitement de première intention de l’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne localement avancé, non résécable ou métastatique, chez des participants HER2-négatifs, Claudine 18.2-positifs et PD-L1-positifs.

Le Zolbetuximab est un anticorps monoclonal dirigé contre la claudine 18.2, une protéine de jonction serrée surexprimée dans certains adénocarcinomes gastriques et de la jonction gastro-œsophagienne. Il agit en se liant à cette protéine à la surface des cellules tumorales, ce qui active le système immunitaire pour détruire les cellules cancéreuses.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal anti-PD-1 qui inhibe la voie de signalisation PD-1/PD-L1, réactivant ainsi la réponse immunitaire antitumorale.

La Capécitabine est un promédicament du 5-fluorouracile, qui inhibe la thymidylate synthase, bloquant la synthèse de l’ADN.

L’Oxaliplatine est un sel de platine qui induit la formation de liaisons covalentes inter-brins de l’ADN, provoquant l’arrêt de la réplication et la mort cellulaire.

Le 5-fluorouracile (5-FU) est un analogue de la pyrimidine qui inhibe la thymidylate synthase et s’incorpore à l’ARN et à l’ADN, perturbant la synthèse et la fonction nucléotidique.

L’Acide folinique (leucovorine) potentialise l’action du 5-FU en stabilisant le complexe inhibiteur avec la thymidylate synthase.

L’étude est composée de deux groupes randomisés :

Bras expérimental - Bras A – Zolbetuximab + Pembrolizumab + Chimiothérapie : Administration de Zolbetuximab par voie intraveineuse à la dose de 800 mg/m2 le jour 1 du cycle 1 (dose de charge) puis une perfusion toutes les 2 (à la dose de 400 mg/m2) ou 3 semaines (à la dose de 600 mg/m2) , associée au Pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 (à la dose de 20 mg) ou 6 semaines (à la dose de 400 mg) + Chimiothérapie selon choix de l’investigateur:

• CAPOX: Oxaliplatine à la dose de 130 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines + Capécitabine à la dose de 1000 mg/m2 deux fois par jour les jours 1 à 14 et les jours 22 à 35 de chaque cycle).
• mFOLFOX6: Oxaliplatine à la dose de 85 mg/m2 + Acide folinique (leucovorine/équivalent local) à la dose de 400 mg/m2 + bolus de 5-FU de 400 mg/m2 + perfusion de 5-FU à la dose de 2400 mg/m2 une fois toutes les 2 semaines.

Bras comparateur - Bras B – Placebo + Pembrolizumab + Chimiothérapie : Administration d’un placebo en IV, suivie d’une perfusion intraveineuse de Pembrolizumab à une dose de 200 mg toutes les 3 semaines ou de 400 mg toutes les 6 semaines + Chimiothérapie selon choix de l’investigateur (CAPOX ou mFOLFOX6), selon les mêmes modalités que dans le bras A.

Critères d’inclusion :

• Adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne
• Maladie localement avancée, non résécable ou métastatique
• Candidat à un traitement par mFOLFOX6 ou CAPOX et pembrolizumab
• Tumeur HER2-négative
• Tumeur exprimant Claudin18.2 (CLDN18.2) dans ≥ 75 % des cellules tumorales démontrant une coloration membranaire modérée à forte telle que déterminée par un test d’immunohistochimie centrale (IHC).
• Tumeur exprimant un score positif combiné (CPS) de PD-L1 ≥ 1 tel que déterminé par un test IHC central.
• Les participants présentant une instabilité microsatellite élevée ou un déficit de réparation des mésappariements connus peuvent s’inscrire à condition qu’ils répondent aux critères de positivité PD-L1.

Critères d’exclusion :

• Syndrome du défilé gastrique complet ou partiel avec vomissements persistants
• Saignement gastrique significatif ou ulcères gastriques non traités
• Pneumopathie interstitielle active ou antécédent de pneumopathie immunologique/radio-induite non résolue
• Déficit connu en DPD
• Neuropathie périphérique de grade ≥ 2
• Chimiothérapie ou immunothérapie antérieure pour maladie métastatique, sauf traitements néoadjuvants/adjuvants terminés ≥ 6 mois
• Exposition antérieure à un agent anti-CLDN18.2