[CARE] REGORAFENIB en association avec une chimiothérapie métronomique multimodale pour les cancers colorectaux métastatiques chimiorésistants

Il s’agit d’une étude évaluant l’impact du Regorafenib en association avec une chimiothérapie métronomique multimodale (capécitabine et cyclophosphamide) et à une faible dose d’aspirine sur la survie sans progression par rapport au Regorafenib standard pour le traitement des cancers colorectaux métastatiques chimio-résistants.

Le Régorafenib est un inhibiteur de l’uridine diphosphate glucuronosyl-transférase (UGT) 1A1 qui agit sur les kinases c-Kit, RET, PDGFR, BRAF, VEGFR1-3.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras comparateur actif - Regorafenib: Administration de Regorafenib 3 semaines sur 4 (1 cycle correspondant à 4 semaines) jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. Pour le premier cycle, le regorafenib sera administré selon le schéma « REDOS »:

• semaine 1 : 80 mg de regorafenib par jour
• semaine 2 : 120 mg de regorafenib par jour
• semaine 3 : 160 mg de regorafenib par jour
• semaine 4 : pas de regorafenib Pour les cycles suivants, le regorafenib sera administré à la dose de 160 mg (en l’absence de toxicité significative au cours du cycle 1) ou à la dose de 80/120 mg par jour selon la toxicité observée avec la dernière dose utilisée au premier cycle.

Bras expérimental - Regorafenib + chimiothérapie métronomique + aspirine:

• Administration de Regorafenib 3 semaines sur 4 (1 cycle correspondant à 4 semaines) jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. Pour le premier cycle, le regorafenib sera administré selon le schéma « REDOS »:
  • semaine 1 : 80 mg de regorafenib par jour
  • semaine 2 : 120 mg de regorafenib par jour
  • semaine 3 : 160 mg de regorafenib par jour
  • semaine 4 : pas de regorafenib Pour les cycles suivants, le regorafenib sera administré à la dose de 160 mg (en l’absence de toxicité significative au cours du cycle 1) ou à la dose de 80/120 mg par jour selon la toxicité observée avec la dernière dose utilisée au premier cycle.
• Administration de la chimiothérapie métronomique :
  • Cyclophosphamide : 50 mg per os, par jour, pendant 6 mois
  • Capécitabine : 625 mg/m²/par voie orale deux fois par jour, pendant 6 mois.
• Administration d’ Aspirine à faible dose : 75 mg par voie orale, par jour, jusqu’à progression.

Critères d’inclusion :

• Patients atteints d’un cancer colorectal métastatique histologiquement prouvé en progression après des traitements standards antérieurs (5FU, CPT11 (irinotécan), oxaliplatine, anti-VEGF, trifluridine/tipiracil, traitement anti-EGFR si KRAS et NRAS WT (type sauvage), traitement anti-BRAF si BRAF muté V600E, et anti-PD1 si tumeur MSI-H (instabilité microsatellite) /dMMR (déficit MisMatch Repair), ou non considérés comme candidats à ces traitements.

Critères d’exclusion :

• Exposition antérieure au regorafenib ou à un traitement anti-angiogénique autre que le bevacizumab et l’aflibercept
• Traitement chronique par un médicament interagissant potentiellement avec le regorafenib, c’est-à-dire inducteur/inhibiteur du CYP3A4, du CYP2C9 ou de l’UGT1A9 (UDP-glucuronosyltransférase 1-9) ;
• Trouble épileptique nécessitant un traitement médicamenteux
• Traitement récent ou concomitant par brivudine,
• Déficit complet en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),
• Antécédents de réactions sévères et inattendues au traitement par fluoropyrimidine,
• Antécédents d’asthme induit par l’administration de salicylates ou de substances à action similaire, notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens,
• Mastocytose, pour laquelle l’utilisation d’acide acétylsalicylique peut provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères,
• Toxicité non résolue supérieure au grade 1 du CTCAE (v5) attribuée à tout traitement/procédure antérieur excluant l’alopécie, l’hypothyroïdie et la neuropathie induite par l’oxaliplatine ≤ grade 2,
• Sujet incapable d’avaler des médicaments par voie orale ou tout état de malabsorption,
• Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (dyspnée ≥ grade 2 du CTCAE),
• Déshydratation CTCAE grade v5 ≥1,
• Obstruction des voies urinaires
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d’abcès intra-abdominal ou de saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant l’inclusion,
• Antécédents d’allogreffe d’organe