Etude d'innocuité et d'efficacité préliminaire du CC-99282, seul et en association avec des agents antilymphomes chez des participants atteints de lymphomes non hodgkiniens récidivants ou réfractaires

Il s’agit d’unne étude de phase 1/2, multicentrique et ouverte pour évaluer l’innocuité, la pharmacocinétique et l’efficacité préliminaire d’une petite molécule disponible par voie orale, CC-99282, seule et en association avec des agents anti-lymphome chez des sujets atteints d’un lymphome non hodgkinien en rechute ou réfractaire.

Le CC-99282 est un immunomodulateur en cours de développement. Il agit en régulant le fonctionnement du système immunitaire.

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

L’Obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l’obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d’action de l’obinutuzumab serait multiple. L’obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).

Le Tafasitamab est un anticorps monoclonal avec fragment Fc amélioré, qui cible l’antigène CD19 exprimé à la surface des lymphocytes pré-B et B matures. Lors de la liaison au CD19, le tafasitamab provoque la lyse des cellules B par l’engagement de cellules immunitaires effectrices telles que les cellules tueuses naturelles, les cellules T γδ et les phagocytes et l’induction directe de la mort cellulaire (apoptose). La modification du fragment Fc entraîne une augmentation de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et de la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps.

Le Valémétostat est un double inhibiteur d’EZH1 et d’EZH 2 en cours de développement.

L’étude, en phase 2, est composée d’un bras unique: Administration de CC-99282 + Rituximab + Obinutuzumab + Tafasitamab + Valémétostat à des doses et jours spécifiés.

Critères d’inclusion:

• Antécédents de lymphome non hodgkinien (LNH) avec maladie récidivante ou réfractaire

Critères d’exclusion:

• Traitement immunosuppresseur systémique chronique ou des corticostéroïdes ou maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) cliniquement significative.