[SAFIR 03] Détection de l'ADN tumoral dans le sang des patientes recevant un traitement standard pour le cancer du sein métastatique HR+/HER2- comme outil pour sélectionner celles qui pourraient bénéficier du prochain traitement par FULVESTRANT en association avec l'ALPELISIB ou RIBOCICLIB

L’étude débute par une période de pré-screening (SAFIR 03 - SCREENING) pour identifier les patients atteints de tumeurs récurrentes PIK3CA mutées présentant un risque élevé de rechute sous tout inhibiteur de CDK4/6 grâce à la cinétique de l’ADNc entre le départ et 4 semaines de traitement (patients présentant des mutations persistantes sur les exons 4, 9 ou 20* de l’ADNc PIK3CA après 4 semaines de traitement avec n’importe quel inhibiteur de CDK4/6-fulvestrant en première intention). Les patients éligibles participeront ensuite à la phase de traitement (SAFIR 03 - ARRIBA) qui a été conçue comme une étude randomisée et ouverte, comparant l’alpélisib au ribociclib en association avec le fulvestrant.

Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6. Cette inhibition entraîne la diminution de la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb), conduisant à un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire et donc de la prolifération cellulaire.

L’alpélisib est un inhibiteur α-spécifique de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kα) de classe I. Des mutations gain de fonction du gène codant la sous-unité catalytique α de PI3K (PIK3CA) entraînent l’activation de la PI3Kα et de la signalisation AKT, la transformation cellulaire et la génération de tumeurs dans les modèles in vitro et in vivo. Dans les lignées cellulaires du cancer du sein, l’alpelisib a inhibé la phosphorylation des cibles en aval du PI3K, y compris l’AKT, et a montré une activité dans les lignées cellulaires portant une mutation PIK3CA. Il a été montré que l’inhibition du PI3K par le traitement par l’alpelisib induisait une augmentation de la transcription des récepteurs aux œstrogènes (ER) dans les cellules de cancer du sein. L’association de l’alpelisib et du fulvestrant a démontré une activité anti-tumorale supérieure à chaque traitement administré seul dans des modèles de xénogreffes dérivés de lignées cellules de cancer du sein ERpositif, avec mutation de PI3KCA.

L’étude est composée de 2 bras:

Bras Expérimental - BRAS ALPELISIB: administration d’Alpélisib par voie orale à la dose de 300 mg par jour, selon un cycle de 28 jours + administration de fulvestrant par voie intramusculaire à la dose de 500 mg tous les 28 jours.
De plus, les hommes et les femmes préménopausées recevront un analogue de la LH-RH (goséréline, leuproréline ou triptoréline) tous les 28 jours ± 3 jours, conformément à la pratique standard.

Bras Comparateur actif - BRAS RIBOCICLIB: administration de Ribociclib par voie orale, à la dose de 600 mg par jour, 3 semaines de traitement, puis 1 semaine d’arrêt, en cycles de 28 jours + administration de fulvestrant par voie intramusculaire à la dode de 500 mg tous les 28 jours. De plus, les hommes et les femmes préménopausées recevront un analogue de la LH-RH (goséréline, leuproréline ou triptoréline) tous les 28 jours ± 3 jours, selon la pratique standard.

Critères d’inclusion du pré-screening (SAFIR 03 - DÉPISTAGE):

• La patiente a un cancer du sein métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• La patiente a un cancer du sein HER2- (sans surexpression de HER2 selon les directives ASCO-CAP 2018).
• La patiente est atteinte d’un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (HR+), défini comme ayant une expression du récepteur des œstrogènes (ER) et/ou du récepteur de la progestérone (PR) dans ≥ 10 % des cellules tumorales.
• Le patient a présenté une rechute métastatique pendant ou dans l’année suivant la fin du traitement endocrinien adjuvant.
• La patiente n’a pas encore été traitée dans le cadre d’un cancer du sein métastatique.
• Le patient est éligible à un traitement de première intention par un inhibiteur CDK4/6 commercialisé (palbociclib, ribociclib ou abémaciclib) en association avec le fulvestrant, conformément à son autorisation de mise sur le marché.

Critères d’exclusion du pré-screening (SAFIR 03 - DÉPISTAGE):

• Exposition préalable aux inhibiteurs de PIK3CA-AKT ou CDK4/6.
• Patient ayant initié le traitement par inhibiteur de CDK4/6.
• Patient présentant une compression médullaire et/ou des métastases cérébrales symptomatiques ou progressives (sauf asymptomatique ou traité et stable sans stéroïdes pendant ≥ 30 jours avant de commencer le traitement à l’étude).
• Participant avec un diagnostic établi de diabète sucré de type I ou de type II non contrôlé (basé sur FG et HbA1c).
• Patient incapable d’avaler les comprimés.
• Patients ayant des antécédents de syndrome de malabsorption ou d’autres affections pouvant interférer avec l’absorption entérale : y compris, mais sans s’y limiter, une inflammation intestinale active (par exemple, maladie de Crohn ou colite ulcéreuse) nécessitant un traitement immunosuppresseur.

Critères d’inclusion de la phase de traitement (SAFIR 03 -ARRIBA):

• Le patient présente un niveau PIK3CA circulant d’exon 4, 9 ou 20 mutant d’ADNc PIK3CA déterminé par test d’ADN tumoral circulant (ADNct) après 4 semaines de traitement avec n’importe quel inhibiteur de CDK4/6 associé au fulvestrant.
• Le patient doit avoir arrêté l’inhibiteur CDK4/6 (palbociclib, ribociclib ou abémaciclib) au moins 7 jours avant la randomisation.

Critères d’exclusion de la phase de traitement (SAFIR 03 -ARRIBA):

• Le patient est éligible à la chimiothérapie en raison d’une crise viscérale.
• Le patient a reçu plus de 2 cycles de traitement en cours par un inhibiteur de CDK4/6 associé au fulvestrant avant la randomisation.
• Le patient a interrompu le traitement par inhibiteur de CDK4/6 en cours pendant plus de 14 jours avant la randomisation.
• Le patient présente des signes de progression clinique ou radiologique de la maladie avant la randomisation.
• Le patient présente des événements indésirables non résolus (grade ≥ 1), à l’exception d’une alopécie et d’un grade ≥ 2 événements indésirables non résolus liés au fulvestrant ou à l’analogue de la LH-RH qui sont acceptables pour la randomisation. récupéré au grade 1 ou mieux à cause des effets secondaires liés à une telle thérapie (les exceptions incluent l’alopécie) et/ou chez qui ≥ 25 % de la moelle osseuse a été irradiée.