[CELESTIAL] Étude visant à évaluer la survie sans progression avec le traitement par SONROTOCLAX plus OBINUTUZUMAB ou SONROTOCLAX plus RITUXIMAB par rapport au traitement par VENETOCLAX plus RITUXIMAB chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes récidivant et/ou réfractaire (CELESTIAL-RRCLL)

Il s’agit d’une étude de phase III, randomisée, ouverte et multicentrique comparant l’association Sonrotoclax plus anticorps anti-CD20 à l’association Vénétoclax plus Rituximab chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de lymphome à petits lymphocytes récidivants/réfractaires.

Le Sonrotoclax est un inhibiteur de BCL2 en cours de développement.

L’Obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l’obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d’action de l’obinutuzumab serait multiple. L’obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

Le Venetoclax déclenche l’apoptose des cellules leucémique (LLC) en inhibant la protéine anti-apoptotique BCL-2, surexprimée dans ces cellules et associée à la résistance à la chimiothérapie.

L’étude est composée de 4 bras:

Bras expérimental - Groupe A - Sonrotoclax plus Obinutuzumab: Administration de Sonrotoclax par voie orale + et Obinutuzumab par voie intraveineuse.

Bras expérimental - Groupe B - Sonrotoclax plus Rituximab: Administration de Sonrotoclax par voie orale + Rituximab par voie intraveineuse.

Bras expérimental - Groupe C - Sonrotoclax plus Obinutuzumab (MRD): Administration de Sonrotoclax par voie orale + Obinutuzumab par voie intraveineuse. Le traitement basé sur l’évaluation de la maladie résiduelle minimale (MRD).

Bras comparateur actif - Groupe D - Vénétoclax plus Rituximab: Administration de Vénétoclax par voie orale + Rituximab par voie intraveineuse.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic confirmé de leucémie lymphoïde chronique ou de lymphome à petits lymphocytes répondant aux critères de l’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL)
• A reçu un ou plusieurs traitements antérieurs pour la LLC/LLC. Pour chaque ligne de traitement, les participants doivent avoir reçu au moins 2 cycles de traitement.
• Les participants ayant déjà été exposés à un inhibiteur de la BCL2 sont éligibles si la durée de rémission était ≥ 3 ans, dont ≥ 2 ans depuis la dernière prise d’un inhibiteur de la BCL2.

Critères d’exclusion :

• Leucémie prolymphocytaire active connue ou suspicion de transformation de Richter.
• Autogreffe de cellules souches ou thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique antérieure dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l’étude.
• Allogreffe de cellules souches antérieure avec réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) active, nécessitant un traitement immunosuppresseur pour la GVHD, ou prise d’inhibiteurs de la calcineurine dans les 4 semaines précédant le consentement.
• Atteinte connue du système nerveux central par une LLC/LLC.