[NIPIRESCUE] Étude du NIVOLUMAB et de l'IPILIMUMAB chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique dMMR et/​ou MSI résistant à la monothérapie anti-PD1

L’objectif de cette étude de phase 2 est d’évaluer l’activité clinique du nivolumab et de l’ipilimumab chez les patients atteints d’un cancer du colorectal métastatique MSI/dMMR résistant à la monothérapie anti-PD1 et préalablement traités par fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotécan et anti-VEGF ou anti-EGFR.

Le Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

L’Ipilimumab est un anticorps monoclonal utilisé dans le traitement du mélanome. C’est un anticorps inhibiteur du point de contrôle CTLA-4 des lymphocytes T, point de contrôle qu’activent certains cancers pour diminuer l’efficacité du lymphocyte.

L’étude est composée d’un groupe :

Bras expérimental :

• Traitement d’induction :

  • Nivolumab 240 mg : toutes les 3 semaines, 4 perfusions au total.
  • Ipilimumab 1 mg/kg : toutes les 3 semaines pendant 4 cycles de dosage (4 perfusions de nivolumab et d’ipilimumab).

• Traitement d’entretien :

  • Nivolumab 480 mg : toutes les 4 semaines, 21 perfusions au total.

Critères d’inclusion :

• Adénocarcinome colorectal confirmé histologiquement,
• Maladie métastatique documentée ne se prêtant pas à une résection chirurgicale complète,
• Progression de la maladie selon les critères iRECIST (c.-à-d. iCPD : PD confirmée par l’immunité) pendant la monothérapie par anticorps monoclonal anti-PD1 ou moins de 6 mois après l’arrêt de l’anticorps monoclonal anti-PD1
• Progression de la maladie pendant, après ou chez les patients intolérants ou présentant des contre-indications aux thérapies standard approuvées pour la maladie métastatique, qui doivent inclure au moins :
  • Fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan,
  • Traitement anti-EGFR si RAS sauvage,
  • Thérapie anti-VEGF,
• Statut tumoral dMMR et/ou MSI défini par :
  • Perte d’expression de la protéine MMR par immunohistochimie avec quatre anticorps (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 et anti-PMS2),
  • et/ou ≥ deux marqueurs instables par réaction en chaîne par polymérase pentaplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 et NR-27),
  • NB : En cas de perte d’expression d’une seule immunohistochimie de la protéine MMR, il est nécessaire de confirmer que la tumeur est MSI par PCR pentaplex.
  • NB : En cas de deux marqueurs instables, une comparaison avec un tissu normal correspondant est nécessaire.

Critères d’exclusion :

• Métastases cérébrales connues ou métastases leptoméningées,
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-LAG-3, anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de point de contrôle immunitaire, y compris un traitement antérieur avec des vaccins antitumoraux ou d’autres agents antitumoraux immunostimulants, à l’exception des anticorps anti-PD1.