[EvoPAR-PR01] AZD5305 vs placebo chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration recevant de nouveaux agents hormonaux choisis par le médecin

Il s’agit d’une étude de phase III randomisée, à 2 cohortes, en double aveugle, contrôlée par placebo, sur l’AZD5305 en association avec de nouveaux agents hormonaux choisis par le médecin chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration, HRR muté et HRR non muté.

L’AZD5305 est un inhibiteur hautement sélectif et puissant de PARP1 en cours de développement. Il a une activité antiproliférative et inhibe la croissance des cellules présentant des déficits en réparation d’ADN.

L’Acétate d’abiratérone est un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Il est transformé in vivo en abiratérone qui inhibe de manière sélective et irréversible la 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, le CYP17, (enzyme nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques). Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l’androstènedione, par 17α-hydroxylation. L’inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production d’ACTH et de minéralocorticoïdes (minimisé grâce à l’administration concomitante de corticoïdes). L’avantage de l’abiratérone par rapport aux analogues de la LH-RH est qu’elle réduit la production d’androgènes dans les testicules mais aussi dans les glandes surrénales et dans la tumeur.

Le Darolutamide est un inhibiteur des récepteurs aux androgènes (RA) doté d’une structure de pyrazole flexible à substituants polaires qui se lie directement et avec une forte affinité au domaine de liaison du ligand du récepteur. Le darolutamide inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire des RA et la transcription médiée par les RA. Un métabolite majeur, le céto-darolutamide a présenté une activité in vitro similaire au darolutamide. Le traitement par darolutamide réduit la prolifération des cellules prostatiques cancéreuses, ce qui lui confère une puissante activité antitumorale.

L’Enzalutamide est un inhibiteur compétif de la liaison des androgènes à leurs récepteurs, inhibition de la translocation nucléaire des récepteurs activés ainsi que leur fixation à l’ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Il freine ainsi la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose et la régression tumorale.

L’étude des composées de deux bras :

Bras 1 Expérimental : Administration d’AZD5305 par voie orale + nouveaux agents hormonaux (NAH) par voie orale au choix du médecin (abiratérone, darolutamide ou enzalutamide)

Bras 2 Comparateur placebo : Administration de Placebo par voie orale + NAH par voie orale au choix du médecin (abiratérone, darolutamide ou enzalutamide)

Critères d’inclusion :

• Adénocarcinome de la prostate documenté histologiquement, de novo ou en récidive et sensible à la castration. Les participants présentant des caractéristiques pathologiques d’histologie à petites cellules, neuroendocriniennes, sarcomatoïdes, à cellules fusiformes ou à cellules chevalières ne sont pas éligibles.
• Maladie métastatique documentée par l’investigateur avant la randomisation, avec des preuves claires d’≥ 1 lésion osseuse et/ou ≥ 1 lésion des tissus mous qui se prête à une évaluation répétée par tomodensitométrie et/ou IRM.
• Le participant reçoit une thérapie de privation androgénique avec un analogue de la GnRH ou a subi une orchidectomie bilatérale commençant ≥ 14 jours et < 4 mois avant la randomisation.
• Statut de mutation du gène de réparation par recombinaison homologue (HRR) connu par un test de tissu tumoral central et/ou un test d’ADN circulant.

Critères d’exclusion :

• Participants présentant une prédisposition connue aux saignements
• Tout antécédent de cytopénie sévère persistante (> 2 semaines)
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou résection intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption adéquate de l’AZD5305 et/ou du NHA attribué.
• Toxicités persistantes (grade CTCAE ≥ 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur.
• Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales, sauf si asymptomatique, stable et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début de l’intervention de l’étude