[CodeBreaK 301] Étude du SOTORASIB , du PANITUMUMAB et du FOLFIRI versus FOLFIRI avec ou sans BEVACIZUMAB chez des participants naïfs de traitement atteints d'un cancer colorectal métastatique avec mutation KRAS p.G12C

Il s’agit d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par comparateur actif comparant le sotorasib, le panitumumab et le FOLFIRI à FOLFIRI avec ou sans bévacizumab-awwb chez des patients naïfs de traitement atteints d’un cancer colorectal métastatique avec mutation du gène KRAS p.G12C.

Le Sotorasib est un inhibiteur sélectif de la protéine KRAS G12C (homologue de l’oncogène viral du sarcome du rat de Kirsten, Kirsten Rat Sarcoma) en se fixant de manière irréversible sur la cystéine unique de KRAS G12C par liaison covalente. L’inactivation de KRAS G12C par le sotorasib bloque la signalisation des cellules tumorales et leur survie, inhibe la croissance cellulaire et favorise l’apoptose sélective des tumeurs présentant la mutation KRAS G12C, protéine oncogénique.

Le Panitumumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) inhibant de manière compétitive la liaison de l’EGF au récepteur EGFR. L’inhibition de la fonction du récepteur à l’EGF permet le contrôle de nombreux processus oncogéniques et en particulier la prolifération cellulaire tumorale.

Le FOLFIRI est un protocole de chimiothérapie composé d’Irinotécan, de Leucovorine et de 5-fluorouracile.

Le Bévacizumab-awwb est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l’angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l’activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental - Bras A - Sotorasib + Panitumumab + FOLFIRI: Administration de Sotorasib une fois par jour par voie orale + Panitumumab et FOLFIRI (Irinotécan, Leucovorine et 5-fluorouracile) toutes les 2 semaines par voie intraveineuse.

Bras comparateur - Bras B - FOLFIRI avec ou sans bévacizumab-awwb: Administration par voie intraveineuse de FOLFIRI (Irinotécan, Leucovorine et 5-fluorouracile) avec ou sans bévacizumab-awwb toutes les 2 semaines.

Critères d’inclusion :

• Adénocarcinome colorectal métastatique, anatomopathologiquement documenté, porteur d’une mutation KRAS p.G12C, par un test validé localement.
• Détection en laboratoire central de la mutation KRAS p.G12C.
• Maladie métastatique mesurable selon les critères RECIST v1.1.

Critères d’exclusion :

• Métastases cérébrales actives non traitées.
• Maladie leptoméningée
• Traitement antérieur par un inhibiteur de KRAS p.G12C
• Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire, ou signes de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire au scanner initial.