[Duravelo-2] Étude sur le BT8009-230 chez des patients atteints d'un cancer urothélial localement avancé ou métastatique

Il s’agit d’une étude de phase 2/3, randomisée et ouverte évaluant le BT8009 en monothérapie ou en association chez des participants atteints d’un cancer urothélial localement avancé ou métastatique.

Le BT8009 est un traitement expérimental qui se lie à la Nectin-4, une protéine impliquée dans l’adhésion des cellules entre elles. Le BT8009 se compose d’un peptide bicyclique (Bicycle®) qui se lie sélectivement à la Nectine-4 et qui est attachée à une cytotoxine (MMAE).

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

L’ Avélumab est un anticorps monoclonal entièrement humain ayant l’AMM en France. Il se lie au ligand PD-L1 et bloque son interaction avec le récepteur PD-1. Par le blocage de la liaison de PD-1 avec les ligands PD-L1, exprimés par les cellules présentatrices d’antigène et pouvant être exprimés par les cellules tumorales ou par d’autres cellules du microenvironnement tumoral, l’Avélumab potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales.

La Gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l’ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l’ADN.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

L’étude est composée de deux cohortes et 6 bras :

Cohorte 1 - Bras expérimental 1 : BT8009 + Pembrolizumab: Administration en IV de BT8009 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours + Pembrolizumab le 1er jour de chaque cycle de 21 jours.

Cohorte 1 - Bras expérimental 2 : BT8009 + Pembrolizumab: Administration en IV de BT8009 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours + Pembrolizumab le 1er jour de chaque cycle de 21 jours.

Cohorte 1 - Bras comparateur 3 : Chimiothérapie +/- Avélumab: Administration en IV de Gemcitabine les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours + Cisplatine ou Carboplatine le jour 1 de chaque cycle de 21 jours + Avélumab d’entretien, si cela est cliniquement indiqué, les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours, après 4 à 6 cycles de chimiothérapie.

Cohorte 2 - Bras expérimental 1 : BT8009: Administration en IV de BT8009 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours.

Cohorte 2 - Bras expérimental 2 : BT8009: Administration en IV de BT8009 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours.

Cohorte 2 - Bras expérimental 3 : BT8009 + Pembrolizumab: Administration en IV de BT8009 les jours 1, 8 et +/- 15 de chaque cycle de 21 jours + Pembrolizumab le 1er jour de chaque cycle de 21 jours.

Critères d’inclusion :

• Carcinome urothélial localement avancée (non résécable) ou métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement.
• Les tissus tumoraux d’archives ou frais comprenant un carcinome urothélial avec invasion musculaire ou localement avancée ou métastatique doivent être disponibles pour être soumis au laboratoire central.
• Cohorte 1 : Naif de traitement systémique antérieur pour un carcinome urothélial localement avancée ou métastatique, à l’exception des cas suivants :
  • Une chimiothérapie intravésicale locale antérieure, une intervention chirurgicale locale en cas d’échec de la résection complète, une immunothérapie locale et une radiothérapie sont autorisées si elles ont été réalisées au moins 4 semaines avant le début du traitement à l’étude et que toutes les toxicités aiguës ont disparu.
  • Une chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante antérieure ou un traitement à base de monométhylauristatine E antérieur avec récidive ≥ 12 mois après la fin du traitement.
  • Un traitement néoadjuvant/adjuvant antérieur par inhibiteur de point de contrôle immunitaire avec récidive ≥ 12 mois après la fin du traitement.
• Cohorte 2 : Précédemment traités : Les participants doivent avoir reçu au moins un traitement systémique antérieur pour un carcinome urothélial localement avancée ou métastatique. Ceci inclut une chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante à base de platine si une récidive est survenue dans les 12 mois suivant la fin du traitement.
• Cohorte 2 : Progression ou récidive du carcinome urothélial pendant ou après le traitement le plus récent.

Critères d’exclusion :

• Kératite active ou ulcérations cornéennes.
• Nécessité, pendant l’étude, d’un traitement par des inhibiteurs puissants ou des inducteurs puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A) humain ou des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), y compris des inhibiteurs à base de plantes ou d’aliments.
• Toute affection nécessitant un traitement actuel par corticostéroïdes à forte dose (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent).
• Hypersensibilité ou allergie connue à l’un des produits
• Cohorte 1 : Non traité antérieurement : Traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle pour toute autre tumeur maligne au cours des 12 derniers mois.
• Cohorte 2 : Précédemment traité : A reçu plus d’une chimiothérapie à base de platine pour un carcinome urothélial localement avancée ou métastatique. Ceci inclut une chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante à base de platine en cas de récidive dans les 12 mois suivant la fin du traitement.
• Cohorte 2 : Traitement antérieur par enfortumab vedotin ou tout autre traitement à base de monométhylauristatine E.