[Krascendo 2] Étude évaluant l'efficacité et l'innocuité du DIVARASIB et du PEMBROLIZUMAB par rapport au pembrolizumab et au pémétrexed et au carboplatine ou au cisplatine chez des participants atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde avancé ou métastatique, porteur d'une mutation KRAS G12C et non traité auparavant

Il s’agit d’une étude de phase III, randomisée et ouverte, évaluant l’efficacité et la tolérance du divarasib et du pembrolizumab par rapport au pembrolizumab et au pémétrexed associés au carboplatine ou au cisplatine chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde avancé ou métastatique, KRAS G12C muté et non traité antérieurement.

Le Divarasib est un inhibiteur covalent de KRAS G12C en cours de développement.

le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental - Divarasib + Pembrolizumab: Administration de Divarasib par voie orale, une fois par jour + pembrolizumab en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines.

Bras témoin - Pembrolizumab + Pémétrexed + Carboplatine ou Cisplatine: Administration de pembrolizumab + pémétrexed + carboplatine ou cisplatine en perfusion toutes les 3 semaines.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic histologique ou cytologiquement confirmé de CBNPC non épidermoïde avancé ou métastatique, non éligible à une chirurgie curative et/ou à une chimioradiothérapie définitive
• Aucun traitement systémique antérieur pour un CBNPC avancé ou métastatique
• Présence d’une mutation KRAS G12C attestée
• Documentation du statut d’expression connu de PD-L1 dans le tissu tumoral
• Admissibilité à une chimiothérapie à base de platine

Critères d’exclusion :

• Second facteur oncogène concomitant connu avec traitement ciblé disponible
• Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active
• Compression médullaire non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie, ou compression médullaire précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve de stabilité clinique de la maladie depuis plus de 2 semaines avant la randomisation
• Antécédents de maladie leptoméningée
• Douleurs tumorales non contrôlées
• Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlés nécessitant des drainages récurrents (une fois par mois ou plus fréquemment)
• Tout traitement systémique anticancéreux, y compris l’hormonothérapie, dans les 21 jours précédant la randomisation, ou qui devrait nécessiter toute autre forme de traitement antinéoplasique pendant l’étude
• Radiothérapie, y compris radiothérapie palliative des métastases osseuses dans les 2 semaines précédant la randomisation et radiothérapie pulmonaire (> 30 Gy) dans les 6 mois précédant la randomisation
• Traitement antérieur par inhibiteurs de KRAS G12C ou inhibiteurs pan-KRAS/RAS
• Traitement par immunosuppresseurs ou immunostimulateurs systémiques, notamment agonistes CD137 et inhibiteurs de points de contrôle immunitaires
• Personnes présentant une diarrhée chronique, un syndrome de l’intestin court ou une intervention chirurgicale importante des voies digestives hautes, y compris une résection gastrique, des antécédents de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (par exemple, maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) ou toute inflammation intestinale active (y compris la diverticulite), un syndrome de malabsorption ou des affections susceptibles d’interférer avec l’absorption entérale