[eVOLVE-Meso] MEDI5752 en association avec le CARBOPLATINE et le PEMETREXED dans le mésothéliome pleural non résécable

Il s’agit d’une étude mondiale de phase III, randomisée, ouverte, multicentrique, sur le volrustomig (MEDI5752) en association avec le carboplatine plus pémétrexed versus platine plus pémétrexed ou nivolumab plus ipilimumab chez des participants atteints de mésothéliome pleural non résécable.

Le Volrustomig est un nouvel anticorps bispécifique PD-1/CTLA-4 en cours de développement.

Le Pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

Le Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

L’Ipilimumab est un anticorps monoclonal humain (IgG1). Il interagit avec l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), lequel est un régulateur négatif de l’activation des cellules T. L’ipilimumab potentialise les cellules T en bloquant spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, conduisant à une activation des cellules T, à leur prolifération et à l’infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d’action de l’ipilimumab est indirect, en activant la réponse immunitaire via les cellules T.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras Expérimental : Volrustomig + Carboplatine + pémétrexed, administrés par voie intraveineuse

Bras Comparateur actif : Choix des soins standard par l’investigateur, administrés par voie intraveineuse

• Nivolumab + ipilimumab ou platine + pémétrexed pour les participants présentant une histologie épithélioïde
• Nivolumab + ipilimumab pour les participants présentant une histologie non épithélioïde

Critères d’inclusion:

• Diagnostic histologiquement prouvé de mésothéliome pleural avec histologie connue (épithélioïde ou non épithélioïde)
• Maladie avancée non résécable qui ne peut être traitée par chirurgie curative (avec ou sans chimiothérapie)

Critères d’exclusion:

• Maladie métastatique du SNC non traitée ou évolutive