[ELEVATE] Étude ouverte visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de l'ELACESTRANTdans diverses combinaisons chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique

Il s’agit d’une étude ouverte de phase 1b/2 visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’élacestrant dans diverses combinaisons chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique. La phase 2 de l’essai évaluera l’efficacité et la sécurité des différentes combinaisons chez les patients atteints d’un cancer du sein avancé/métastatique ER+/HER2-.

L’Elacestrant est un dérivé du tétrahydronaphtalène, antagoniste puissant et sélectif du récepteur α aux estrogènes (ERα) qui provoque une dégradation du récepteur, actif par voie orale.

La phase 2 de cette étude est composée de 5 bras:

Bras A : Administration d’Elacestrant à la dose de 86 mg, 172 mg, 258 mg ou 345 mg par voie orale une fois par jour en cycles de 28 jours + Alpelisib à la dose de 250 mg ou 300 mg par voie orale une fois par jour en cycles de 28 jours

Bras B: Administration d’Elacestrant à la dose de 86 mg, 172 mg, 258 mg ou 345 mg par voie orale une fois par jour en cycles de 28 jours + Evérolimus à la dose de 5,0 mg, 7,5 mg ou éventuellement 10 mg, par voie orale une fois par jour en cycles de 28 jours

Bras C: Administration d’Elacestrant à la dose de 86 mg, 172 mg, 258 mg ou 345 mg par voie orale une fois par jour en cycles de 28 jours + Ribociclib à la dose de 400 mg ou 600 mg par voie orale, une fois par jour pendant 21 jours suivis de 7 jours d’arrêt par cycles de 28 jours ou Abemaciclib à la dose de 100 mg OU 150 mg, par voie orale, deux fois par jour en cycles de 28 jours consécutifs

Groupe D : Administration d’Elacestrant à la dose de 86 mg, 172 mg, 258 mg ou 345 mg par voie orale une fois par jour en cycles de 28 jours + Ribociclib à la dose de 400 mg ou 600 mg par voie orale, une fois par jour pendant 21 jours suivis de 7 jours d’arrêt par cycles de 28 jours OU Abemaciclib à la dose de 100 mg ou 150 mg, par voie orale, deux fois par jour en cycles de 28 jours consécutifs OU Palbociclib à la dose de 100 mg ou 125 mg, par voie orale, une fois par jour pendant 21 jours suivis de 7 jours d’arrêt par cycles de 28 jours

Groupe E : Administration d’Elacestrant à la dose de 86 mg, 172 mg, 258 mg ou 345 mg par voie orale une fois par jour en cycles de 28 jours + Apivasertib 200 mg ou 320 mg ou 400 mg par voie orale, deux fois par jour pendant 4 jours de traitement et 3 jours de repos par cycles de 28 jours.

Critères d’inclusion:

• Les patientes peuvent être de n’importe quel statut ménopausique.
• Le statut postménopausique est défini par :
  • Âge ≥60 ans
  • Âge < 60 ans et aménorrhée depuis 12 mois ou plus (en l’absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne) ou une valeur d’hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL et une valeur d’estradiol < 40 pg/mL (140 pmol/L) ou dans les plages postménopausiques selon les plages de référence locales
  • Documentation d’une stérilisation chirurgicale antérieure (c’est-à-dire ligature tubaire bilatérale, hystérectomie totale ou ovariectomie bilatérale, au moins 1 mois avant la première dose du traitement d’essai).
• Les femmes préménopausées et périménopausées (qui ne correspondent pas aux critères postménopausiques) et les hommes doivent recevoir simultanément un agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) initié au moins 4 semaines avant le début du traitement d’essai et prévoient de poursuivre le traitement par agoniste de la LHRH pendant le traitement de l’étude.
• Pour que les femmes périménopausées soient considérées comme non aptes à procréer, les taux de FSH doivent être > 40 mUI/ml.
• Cancer du sein ER+, HER2- confirmé par examen histopathologique ou cytologique, par laboratoire local, conformément aux directives de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al, 2020, Wolff et al, 2018). Remarque : dans le cadre de cet essai, le statut ER sera considéré comme positif si ≥ 10 % des cellules tumorales présentent une coloration nucléaire positive par immunohistochimie, avec ou sans positivité PGR.
• Bras A, B, C: Une ou jusqu’à deux thérapies hormonales antérieures dans un contexte avancé ou métastatique, dont l’une en association avec un inhibiteur de CDK4/6
• Bras D: Une ou jusqu’à deux thérapies hormonales antérieures dans un contexte avancé ou métastatique
• Bras A: Mutation PIK3CA par évaluation en laboratoire local.

Critères d’exclusion:

• Métastases du SNC actives ou nouvellement diagnostiquées, y compris la carcinose méningée. Remarque : les patients présentant des métastases cérébrales ou sous-durales stables sont autorisés s’ils ont terminé le traitement local et ont reçu une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes au départ pour la prise en charge des métastases cérébrales pendant au moins 4 semaines avant de commencer le traitement dans cette étude. La dose doit être ≤ 2,0 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent. Tout signe (par exemple, radiologique) ou symptôme de métastases cérébrales doit être stable pendant au moins 4 semaines avant de commencer le traitement de l’étude.
• Patients présentant une propagation viscérale avancée et symptomatique, qui présentent un risque de complications potentiellement mortelles à court terme, notamment des épanchements massifs non contrôlés (péritonéaux, pleuraux, péricardiques), une lymphangite pulmonaire ou une atteinte hépatique > 50 %.
• Chimiothérapie antérieure ou élacestrant dans un contexte avancé/métastatique.
• Patients présentant une mutation germinale connue du gène BRCA sans traitement préalable par un inhibiteur de PARP avant l’entrée dans l’étude.
• Traitement antérieur par élacestrant ou autres dégradeurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERD) expérimentaux, ou agents similaires expérimentaux tels que les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM), les antagonistes covalents sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERCAN), les antagonistes complets des récepteurs aux œstrogènes (CERAN) et les chimères ciblant la protéolyse (PROTAC), dans le cadre métastatique. Un traitement antérieur par fulvestrant n’est pas exclusif car il s’agit d’un médicament approuvé.
• Incapacité à prendre des médicaments par voie orale, nausées réfractaires ou chroniques, troubles gastro-intestinaux (y compris résection gastrique ou intestinale importante), antécédents de syndrome de malabsorption ou tout autre trouble gastro-intestinal non contrôlé ayant un impact sur l’absorption du médicament à l’étude. Intolérance connue à l’élacestrant ou à l’un de ses excipients
• Bras A:
  • Traitement antérieur par alpelisib ou tout autre inhibiteur de PI3K
  • Diabète de type 1 ou diabète de type 2 non contrôlé (glycémie à jeun > 140 mg/dL [7,7 mmol/L] ou taux d’hémoglobine glycosylée [HbA1c] > 6,4 %).
  • Le patient souffre d’une ostéonécrose continue de la mâchoire due à un traitement antérieur ou concomitant par des bisphosphonates ou du dénosumab
• Bras B:
  • Traitement antérieur par évérolimus.
  • Intolérance connue à l’évérolimus ou à l’un de ses excipients.
• Bras C:
  • Combinaison avec l’abemaciclib: Traitement antérieur par abemaciclib dans un contexte avancé ou métastatique. Le traitement adjuvant par abemaciclib est excluant si le patient a rechuté au cours des 12 derniers mois. Intolérance connue à l’abémaciclib ou à l’un de ses excipients.
  • Combinaison avec le ribociclib: Traitement antérieur par ribociclib dans un contexte métastatique. Un traitement adjuvant antérieur par ribociclib est également excluant si le patient a rechuté au cours des 12 derniers mois. Intolérance connue au ribociclib ou à l’un de ses excipients. Valeurs QTcF ≥ 450 msec. Patients qui présentent déjà un allongement de l’intervalle QTc ou qui présentent un risque significatif de développer un allongement de l’intervalle QTc
• Bras D:
  • Combinaison avec le palbociclib: Traitement antérieur par palbociclib en contexte métastatique. Thérapie antérieure par un CDK4/6i en contexte métastatique. Intolérance connue au palbociclib ou à l’un de ses excipients
  • Combinaison avec l’abemaciclib: Traitement antérieur par tout CDK4/6i dans le contexte métastatique. Intolérance connue à l’abémaciclib ou à l’un de ses excipients
  • Combinaison avec le ribociclib: Thérapie antérieure par un CDK4/6i dans un contexte avancé ou métastatique. Intolérance connue au ribociclib ou à l’un de ses excipients. Valeurs QTcF ≥ 450 msec. Patients qui présentent déjà un allongement de l’intervalle QTc ou qui présentent un risque significatif de développer un allongement de l’intervalle QTc.