Étude de phase 1/1b de l'IAM1363 dans les cancers HER2

Drugs administered

• IAM1363
  L'IAM1363 est un inhibiteur très sélectifde la tyrosine-kinase HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), conçue pour bloquer la signalisation de HER2 dans les cellules tumorales et ainsi ralentir ou arrêter leur croissance.
• Capecitabine
  La capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.
• Trastuzumab
  Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2). Il se lie au niveau du domaine juxta-membranaire de HER-2, ce qui inhibe la cascade de signalisation dépendante de HER-2 et induit une cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
• Zanidatamab
  anticorps bispécifique humanisé de type immunoglobuline G d’isotype 1 (IgG1) ciblant HER2. Le zanidatamab est biparatopique, se liant simultanément en trans à deux sites distincts de HER2 : le domaine extracellulaire juxtamembranaire (ECD4) et le domaine de dimérisation (ECD2). La réticulation HER2 due à la liaison trans conduit au regroupement des récepteurs et à une puissante activation de la cytotoxicité dépendante du complément (CDC). De plus, le zanidatamab intervient dans la cytotoxicité cellulaire dépen-dante des anticorps (ADCC) et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). La réticulation de HER2 induite par le zanidatamab entraîne également une réduction de la phosphorylation de l’EGFR, de HER2 et de HER3, ainsi que de la signalisation intracellulaire en aval via les voies de la protéine kinase activée par mitogène (MAP) et de la phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3K), conduisant à une inhibition de la prolifération des cellules tumorales dépendante et indépendante du ligand. Ces mécanismes du zanidatamab contribuent à l’effet global d’inhibition de la croissance tumorale et de mort cellulaire des cellules cancéreuses/tumorales in vitro et in vivo.
• Trastuzumab deruxtecan
  Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.
• Carboplatine
  Sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées.
• Pembrolizumab
  Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Pémétrexed
  Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l'ADN et de l'ARN.

Treatment arms

Monothérapie IAM1363 ou thérapie combinée (EXPÉRIMENTALE) : Les participants reçoivent des capsules IAM1363 (voie orale, libération immédiate), administrées une ou deux fois par jour seules ou en association avec d’autres agents anticancéreux, en cycles de 14 ou 21 jours. IAM1363 en monothérapie OU IAM1363 en association avec la capécitabine + le trastuzumab OU IAM1363 en association avec la capécitabine + le zanidatamab OU IAM1363 en association avec le T-Dxd OU IAM1363 en association avec le pembrolizumab +/- carboplatine et pémétrexed

Inclusion criterias

• Tumeur maligne à altération de HER2 en rechute ou réfractaire ; pour certaines cohortes sélectionnées, une confirmation prospective de l’altération de HER2 par test centralisé est requise
• Progression de la maladie après la dernière thérapie systémique, ou intolérance à la dernière thérapie systémique
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Exclusion criterias

• Participants nécessitant une prise en charge locale immédiate pour des métastases cérébrales
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