[KANDLELIT-012] Étude clinique du MK-1084 associé à une thérapie ciblée et à une chimiothérapie chez des personnes atteintes d'un cancer colorectal

Il s’agit d’une étude clinique de phase 3, randomisée, ouverte et multicentrique, évaluant la sécurité et l’efficacité de l’association MK-1084, Cétuximab et mFOLFOX6 versus mFOLFOX6 avec ou sans bévacizumab en traitement de première ligne chez des patients atteints d’un cancer colorectal localement avancé non résécable ou métastatique porteur de la mutation KRAS G12C.

Le MK-1084 (Calderasib) est un inhibiteur sélectif du gène KRAS G12C présentant une activité anticancéreuse en cours de développement.

Le Cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) inhibant de manière compétitive la liaison de l’EGF au récepteur EGFR. L’inhibition de la fonction du récepteur à l’EGF permet le contrôle de nombreux processus oncogéniques et en particulier le contrôle de la prolifération cellulaire tumorale. L’engagement de l’EGFR par le cetuximab provoque son internalisation, réduisant ainsi la signalisation médiée par celui-ci. Enfin, le cetuximab lié à l’EGFR peut déclencher une cytotoxicité dépendante de l’anticorps, induisant la lyse des cellules tumorales.

Le mFOLFOX6 est un protocole de chimiothérapie standard combinant plusieurs médicaments.

Le Bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l’angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l’activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental - MK-1084 + Cétuximab + mFOLFOX6: Administration de MK-1084 (Calderasib) par voie orale, du cétuximab toutes les 2 semaines conformément à l’AMM, et une chimiothérapie mFOLFOX6:

• oxaliplatine toutes les 2 semaines
• leucovorine ou lévofolinate de calcium toutes les 2 semaines conformément à l’AMM
• 5-fluorouracile (5-FU) toutes les 2 semaines (Q2W) conformément à l’AMM. Le traitement sera poursuivi jusqu’à ce que les critères d’arrêt soient atteints.

Bras comparateur - mFOLFOX6: Administration d’une chimiothérapie mFOLFOX6 :

• oxaliplatine toutes les 2 semaines
• leucovorine ou lévofolinate de calcium toutes les 2 semaines conformément à l’AMM
• 5-fluorouracile (5-FU) toutes les 2 semaines (Q2W) conformément à l’AMM. Ils pourront également recevoir du bevacizumab ( biosimilaire du bévacizumab) toutes les 2 semaines, à la discrétion de l’investigateur. Le traitement sera poursuivi jusqu’à ce que les critères d’arrêt soient atteints.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic histologiquement confirmé d’adénocarcinome colorectal localement avancé non résécable ou métastatique (stade III ou IV non résécable selon la 8e édition de l’American Joint Committee on Cancer [AJCC])
• Partie 2 uniquement : N’a pas reçu de traitement anticancéreux systémique pour un cancer colorectal localement avancé non résécable ou métastatique ; une exception est permise pour 1 à 2 cycles de FOLFOX ou 1 cycle de CAPOX en chimiothérapie optionnelle avant ou pendant la période de sélection.
• Démontre la présence d’une mutation de l’oncogène homologue G12C du virus du sarcome de rat de Kirsten (KRAS G12C).

Critères d’exclusion :

• Maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) active nécessitant un traitement immunosuppresseur ou antécédents avérés de MICI (par exemple, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, diarrhée chronique)
• Présente un déficit partiel ou complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
• A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur, y compris des agents expérimentaux, au cours des 4 semaines précédant la randomisation, à l’exception de la chimiothérapie optionnelle.
• Une ou plusieurs affections qui, de l’avis de l’investigateur, rendent le participant inéligible au traitement par bevacizumab
• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse Atteinte leptoméningée