[TROPHY U-01] Étude du SACITUZUMAB GOVITECAN chez des participants atteints d'un cancer urothélial non résorbable ou propagé - Cohorte 5

Il s’agit d’une étude ouverte de phase II sur le Sacituzumab govitecan dans le cancer urothélial localement avancé/métastatique non résécable.

Le Sacituzumab govitecan (SG) se lie aux cellules cancéreuses exprimant Trop-2 puis est internalisé avec la libération subséquente de SN-38 par un agent de liaison hydrolysable. Le SN-38 interagit avec la topoisomérase I et empêche la religation des coupures simple brin induite par la topoisomérase I. Les lésions de l’ADN qui en résultent entraînent l’apoptose et la mort cellulaire.

L’Avélumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD-L1). Avélumab se lie au PD-L1 et bloque l’interaction entre le PD-L1 et ses récepteurs, PD-1 et B7.1. Cela conduit à la suppression des effets inhibiteurs du PD-L1 sur les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, rétablissant ainsi les réponses anti-tumorales des lymphocytes T. Il a été montré qu’avélumab induisait aussi une lyse directe des cellules tumorales par les cellules Natural Killer (NK) via la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).

Le Zimberelimab est un anticorps monoclonal IgG4 anti-PD-1 entièrement humain en cours de développement.

L’étude est composée de 6 cohortes, non randomisée pour les cohortes 1, 2, 3 et 4; randomisé pour les cohortes 6 et 7. Cette fiche concerne la cohorte 5.

Cohorte expérimentale - Cohorte 5 (Bras 1) - SG + ZIM: Les participants de la cohorte 5 auront terminé 4 à 6 cycles de gemcitabine (GEM) + cisplatine sans progression avant leur inclusion dans l’étude. L’évaluation préliminaire de la tolérance sera réalisée chez 6 à 8 participants (traités par SG 10 mg/kg IV les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours + ZIM 360 mg IV toutes les 3 semaines sur un cycle de 21 jours). À l’issue de la phase initiale de sécurité, les participants recevront 10 mg/kg de SG par voie intraveineuse les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours, puis 360 mg de ZIM par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (1x/3 semaines) (jour 1 d’un cycle de 21 jours) jusqu’à progression, toxicité inacceptable ou perte du bénéfice clinique. Les participants qui doivent interrompre un traitement pourront poursuivre l’autre jusqu’à progression, toxicité inacceptable ou perte du bénéfice clinique.

Cohorte expérimentale - Cohorte 5 (Bras 2) - Avélumab: Les participants de la cohorte 5 auront terminé 4 à 6 cycles de gemcitabine (GEM) + cisplatine sans progression avant leur inclusion dans l’étude. La phase initiale de sécurité sera menée auprès de 6 à 8 participants (traités par 10 mg/kg de SG par voie intraveineuse les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours + 360 mg de ZIM par voie intraveineuse toutes les 3 semaines sur un cycle de 21 jours). À l’issue de la phase initiale de sécurité, les participants seront randomisés pour recevoir 800 mg d’avélumab IV toutes les 2 semaines (1x/2 semaines) jusqu’à progression, toxicité inacceptable ou perte du bénéfice clinique.

Cohorte expérimentale - Cohorte 5 (Bras 3) - ZIM: Les participants de la cohorte 5 auront terminé 4 à 6 cycles de traitement par gemcitabine (GEM) + cisplatine sans progression avant leur inclusion dans l’étude. La phase initiale de sécurité sera menée auprès de 6 à 8 participants (traités par SG 10 mg/kg IV les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours + ZIM 360 mg IV toutes les 3 semaines sur un cycle de 21 jours). À l’issue de la phase initiale de sécurité, les participants seront randomisés pour recevoir 360 mg de ZIM IV toutes les 3 semaines (1x/3 semaines) jusqu’à progression, toxicité inacceptable ou perte du bénéfice clinique.

Critères d’inclusion:

• Personnes ayant reçu au moins 4 cycles et au plus 6 cycles de GEM + cisplatine. Aucun autre protocole de chimiothérapie n’est autorisé dans cette cohorte, à l’exception d’un traitement systémique adjuvant ou néoadjuvant à visée curative antérieur plus de 12 mois après la fin du traitement.
• Absence de signe de progression de la maladie après la fin de la chimiothérapie de première intention (c.-à-d., RC, RP ou SD selon les recommandations RECIST v1.1 de l’investigateur).
• Intervalle sans traitement de 4 à 10 semaines depuis la dernière dose de chimiothérapie.
• Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault, sauf indication contraire.
• Tissu tumoral archivé comprenant un carcinome urothélial invasif musculaire ou métastatique, ou une biopsie de carcinome urothélial métastatique.

Critères d’exclusion:

• Présenter des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
• Présente une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (par exemple, par traitement de fond, corticoïdes ou immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
• Pour les personnes ayant déjà reçu un traitement par IPC, un intervalle sans traitement supérieur à 12 mois entre la dernière administration du traitement et la date de récidive est requis.