Essai évaluant le nadofaragène firadenovec intravésical seul ou en association avec une chimiothérapie ou une immunothérapie chez des patients atteints d'un cancer de la vessie non infiltrant le muscle de haut grade réfractaire au BCG.

Drugs administered

• Nadofaragène Firadénovec
  Thérapie génique vectorielle pour le traitement du cancer de la vessie non invasif (NMIBC) visant à potentialiser les réponses thérapeutiques durables par amplification de l'interféron (IFN) alfa-2b (IFN-α2b). Il s'agit d'un vecteur adénoviral recombinant non réplicatif de sérotype 5 contenant un transgène codant pour le gène humain de l'IFN-α2b.
• Gemcitabine
  La gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l'ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l'ADN.
• Docetaxel
  Le docetaxel est un cytotoxique de la famille des taxanes, qui sont des poisons du fuseau cellulaire. Synthétisé à partir de l'if européen, Taxus baccata, il stabilise les microtubules par liaison à la tubuline, ce qui inhibe leur dépolymérisation et bloque la mitose.
• Pembrolizumab
  Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Nadofaragène firadénovec (EXPÉRIMENTAL) : Administration intravésicale de nadofaragène firadénovec, une thérapie génique par vecteur adénoviral non réplicatif délivrant l’IFN-α2b humain ; bras expérimental.

Nadofaragène firadénovec + gemcitabine et docétaxel (EXPÉRIMENTAL) : Administration intravésicale de nadofaragène firadénovec associée à une chimiothérapie intravésicale séquentielle par gemcitabine et docétaxel ; bras expérimental.

Nadofaragène firadénovec + pembrolizumab (EXPÉRIMENTAL) : Administration intravésicale de nadofaragène firadénovec associée à l’administration intraveineuse de pembrolizumab, un inhibiteur de point de contrôle immunitaire anti-PD-1 ; bras expérimental.

Inclusion criterias

• N’a pas répondu à au moins deux cures de traitement par le bacille de Calmette-Guérin (BCG) au cours des 12 derniers mois. Le terme « non-répondant au BCG » désigne les participants atteints d’un cancer de la vessie non infiltrant le muscle (CVNM) de haut grade qui sont peu susceptibles de bénéficier d’un traitement par BCG intravésical ultérieur et qui n’en recevront pas. Ce terme inclut les participants n’ayant pas répondu au traitement par BCG et présentant une récidive de haut grade persistante dans les 12 mois suivant le début du traitement, ainsi que ceux qui, malgré une réponse complète initiale au BCG, rechutent avec un carcinome in situ (CIS) dans les 12 mois suivant leur dernier traitement intravésical par BCG ou rechutent avec un CVNM Ta/T1 de haut grade dans les 6 mois suivant leur dernier traitement intravésical par BCG.
• Diagnostic établi, comme documenté, d'un carcinome in situ (CIS) ±Ta/T1 de haut grade.
• Avoir reçu au moins 2 cures de BCG sur une période de 12 mois - c'est-à-dire au moins 5 des 6 instillations de BCG d'induction et au moins 2 des 3 instillations de BCG d'entretien, ou au moins 2 des 6 instillations d'une deuxième cure d'induction, lorsque le BCG d'entretien n'est pas administré.
• Exception : les personnes atteintes d’une maladie de haut grade T1 lors de la première évaluation après induction par le BCG seul (au moins 5 des 6 doses) peuvent être admissibles en l’absence de progression de la maladie.
• Au moment de la récidive tumorale, les participants atteints de CIS seul ou de Ta/T1 de haut grade avec CIS doivent se trouver dans les 12 mois suivant leur dernière exposition au BCG.
• Aucune limite maximale à la quantité de BCG administrée.
• Toutes les tumeurs papillaires visibles doivent être réséquées et celles présentant une maladie T1 persistante après résection transurétrale de tumeur de la vessie (RTUV) doivent faire l'objet d'une nouvelle RTUV dans un délai de 14 à 70 jours avant le début du traitement expérimental. Les zones évidentes de carcinome in situ (CIS) doivent également être fulgurées.
• Absence de carcinome urothélial concomitant des voies urinaires supérieures ou de carcinome urothélial au sein de l'urètre prostatique.
• Absence de maladie des voies urinaires supérieures (si cliniquement indiqué) telle qu'indiquée par l'absence de preuve de tumeur des voies urinaires supérieures par pyélographie intraveineuse, pyélographie rétrograde, tomodensitométrie (TDM) avec ou sans urographie, ou imagerie par résonance magnétique (IRM) avec ou sans urographie effectuée dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Absence de maladie localement avancée, évaluée par tomodensitométrie ou IRM.
• Les participants qui choisissent de ne pas subir de cystectomie.
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Exclusion criterias

• Preuve actuelle ou antérieure d’une maladie invasive du muscle (muscularis propria) ou métastatique présentée lors de la visite de dépistage.
• Présence d'une invasion lymphovasculaire et/ou d'une maladie micropapillaire, sarcomatoïde, plasmocytoïde et/ou neuroendocrine, comme le montre l'histologie de l'échantillon de biopsie.
• Participants atteints d'une maladie CIS+T1 accompagnée d'une hydronéphrose secondaire à la tumeur primitive.
• Traitement systémique actuel du cancer de la vessie autre que les médicaments expérimentaux utilisés dans le bras de randomisation.
• Traitement antérieur par nadofaragène firadenovec à tout moment.
• Antécédents de traitement systémique du cancer de la vessie, quel que soit le moment.
• Chimiothérapie intravésicale antérieure pour le traitement du NMIBC réfractaire au BCG.
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