[OSCAR] OXALIPLATINE systémique ou en chimiothérapie intra-artérielle hépatique associée au LV5FU2 et à une THERAPIE CIBLEE dans le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique limité au foie

Il s’agit d’une étude permettant de comparer une administration d’oxaliplatine en perfusion intraveineuse ou en perfusion intra-artérielle combiné au 5FU, à l’acide folinique et à une thérapie ciblée en première ligne de traitement chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique limité au foie. L’objectif de cette étude est de comparer la faisabilité, l’efficacité et la tolérance de cette combinaison de chimiothérapie avec l’administration d’oxaliplatine intra-artérielle (IA) à l’administration d’oxaliplatine intraveineuse (IV).

L’oxaliplatine est un dérivé du platine appartenant à la famille des alkylants. Ses métabolites interagissent avec l’ADN pour former des ponts inter- et intra-brins entre deux guanines adjacentes, ce qui interrompt la synthèse de l’ADN et entraîne la mort cellulaire.

Le 5-FU est une chimiothérapie anticancéreuse de la famille des antimétabolites.

Le panitumumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) inhibant de manière compétitive la liaison de l’EGF au récepteur EGFR. L’inhibition de la fonction du récepteur à l’EGF permet le contrôle de nombreux processus oncogéniques et en particulier la prolifération cellulaire tumorale.

Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l’angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l’activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.

L’irinotécan est un inhibiteur spécifique de l’ADN topoisomérase I. Son métabolite actif (SN-38) inhibe l’ADN topoisomérase I, induisant des lésions simple-brin et bloquant la fourche de réplication de l’ADN. Le principal effet pharmacologique de l’irinotécan non lié à son activité antitumorale est l’inhibition de l’acétylcholinestérase.

L’étude est composée de 4 bras :

Bras expérimental FOLFOX avec oxaliplatine intra-artériel + thérapie ciblée sur le statut RAS :

Panitumumab (6 mg/kg si RAS sauvage) ou Bevacizumab (5 mg/Kg si RAS muté) par voie intraveineuse + Oxaliplatine (85 mg/m²) par voie intra-artérielle + Acide folinique (400 mg/m²) par voie intraveineuse + 5Fu (400 mg/m²) en bolus de 10 minutes par voie intraveineuse + 5Fu (2400 mg/m²) par voie intraveineuse pendant 46 heures.

Bras de référence FOLFOX avec oxaliplatine intraveineuse + traitement ciblé vers le statut RAS :

Panitumumab (6 mg/kg si RAS sauvage) ou Bevacizumab (5 mg/Kg si RAS muté) par voie intraveineuse + Oxaliplatine (85 mg/m²) par voie intraveineuse + Acide folinique (400 mg/m²) par voie intraveineuse + 5Fu (400 mg/m²) en bolus de 10 minutes par voie intraveineuse + 5Fu (2400 mg/m²) par voie intraveineuse pendant 46 heures.

Bras expérimental mFOLFIRINOX avec oxaliplatine intra-artériel + Bevacizumab :

Bevacizumab (5 mg/Kg) par voie intraveineuse + Oxaliplatine (85 mg/m²) par voie intra-artérielle+ Irinotécan (150 mg/m²) par voie intraveineuse+ Acide folinique (400 mg/m²) par voie intraveineuse + 5Fu (2 400 mg/m²) par voie intraveineuse pendant 46 heures

Bras de référence mFOLFIRINOX avec oxaliplatine intraveineuse + Bevacizumab :

Bevacizumab (5 mg/Kg) par voie intraveineuse + Oxaliplatine (85 mg/m²) par voie intraveineuse + Irinotécan (150 mg/m²) par voie intraveineuse + Acide folinique (400 mg/m²) par voie intraveineuse + 5Fu (2 400 mg/m²) par voie intraveineuse pendant 46 heures

Critères d’inclusion :

• Adénocarcinome colorectal prouvé histologiquement avec métastase(s) hépatique(s)
• Au moins une métastase hépatique mesurable selon les critères RECIST v1.1
• Pas d’autres sites métastatiques sauf nodules pulmonaires si nombre ≤ 3 et < 10 mm
• Statut de mutation RAS connu (détermination de la mutation KRAS (exons 2,3 et 4) et détermination de la mutation NRAS (exons 2,3 et 4))
• Aucun traitement antérieur par chimiothérapie sauf chimiothérapie périopératoire ou adjuvante arrêtée depuis plus de 12 mois

Critères d’exclusion :

• Contre-indications spécifiques à la pose d’un cathéter intra-artériel hépatique : thrombose de l’artère hépatique, anatomie vasculaire artérielle pouvant compromettre une résection hépatique secondaire.
• Patient immédiatement éligible à une thérapie curative (chirurgicale et/ou percutanée) après discussion en RCR
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d’abcès intra-abdominal ou d’hémorragie gastro-intestinale active dans les 6 mois précédant le début du traitement.
• Ulcère gastroduodénal progressif, plaie ou fracture osseuse
• Neuropathie périphérique > 1
• Antécédents de diarrhée chronique ou de maladie inflammatoire du côlon ou du rectum, ou occlusion ou sous-occlusion non résolue lors d’un traitement symptomatique
• Patient déjà inclus dans un autre essai clinique avec une molécule expérimentale
• Déficit connu en DPD