[MOUNTAINEER-03] Etude sur le TUCATINIB avec le TRASTUZUMAB et le mFOLFOX6 par rapport au traitement standard dans le cancer colorectal métastatique HER2+ en première intention

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée ouverte sur le tucatinib en association avec le trastuzumab et le mFOLFOX6 par rapport au mFOLFOX6 administré avec ou sans cétuximab ou bevacizumab comme traitement de première intention pour les sujets atteints d’un cancer colorectal métastatique HER2+ .

Le tucatinib est un antinéoplasique, inhibiteur du récepteur HER2.

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2). Il se lie au niveau du domaine juxta-membranaire de HER-2, ce qui inhibe la cascade de signalisation dépendante de HER-2 et induit une cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

Le mFOLFOX6 est un protocole de chimiothérapie utilisé dans le cancer colorectal.

Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l’angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l’activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.

Le cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) inhibant de manière compétitive la liaison de l’EGF au récepteur EGFR. L’inhibition de la fonction du récepteur à l’EGF permet le contrôle de nombreux processus oncogéniques et en particulier le contrôle de la prolifération cellulaire tumorale. L’engagement de l’EGFR par le cetuximab provoque son internalisation, réduisant ainsi la signalisation médiée par celui-ci. Enfin, le cetuximab lié à l’EGFR peut déclencher une cytotoxicité dépendante de l’anticorps, induisant la lyse des cellules tumorales.

L’étude est composée de deux bras:

Bras Expérimental - Bras Tucatinib : Administration de Tucatinib, par voie orale à la dose de 300 mg, deux fois par jour + Trastuzumab à une dose de charge de 8 mg/kg par voie intraveineuse au cycle 1 jour 1 puis à la dose de 6 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines + mFOLFOX6 par voie intraveineuse toutes les deux semaines (Oxaliplatine 85 mg/m2 + Leucovorine 400 mg/m2 ou Lévoleucovorine 200 mg/m2 + fluorouracile 400 mg/m2 en bolus puis 2 400 mg/m2 en perfusion continue sur 46 à 48 heures).

Bras Comparateur actif - Bras de soins standard : Le groupe de soins standard recevra soit :

• mFOLFOX6 seul : Administration par voie intraveineuse toutes les deux semaines de mFOLFOX6 (Oxaliplatine 85 mg/m2 + Leucovorine 400 mg/m2 ou Lévoleucovorine 200 mg/m2 + fluorouracile 400 mg/m2 en bolus puis 2 400 mg/m2 en perfusion continue sur 46 à 48 heures)

• mFOLFOX6 avec bevacizumab : Administration par voie intraveineuse toutes les deux semaines de mFOLFOX6 (Oxaliplatine 85 mg/m2 + Leucovorine 400 mg/m2 ou Lévoleucovorine 200 mg/m2 + fluorouracile 400 mg/m2 en bolus puis 2 400 mg/m2 en perfusion continue sur 46 à 48 heures) + Bévacizumab 5 mg/kg toutes les deux semaines

• mFOLFOX6 avec le cétuximab : Administration par voie intraveineuse toutes les deux semaines de mFOLFOX6 (Oxaliplatine 85 mg/m2 + Leucovorine 400 mg/m2 ou Lévoleucovorine 200 mg/m2 + fluorouracile 400 mg/m2 en bolus puis 2 400 mg/m2 en perfusion continue sur 46 à 48 heures) + Cétuximab à une dose de charge de 400 mg/m2 le jour 1 du cycle 1, puis à la dose de 250 mg/m2 chaque semaine.

Critères d’inclusion :

• Adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement et/ou cytologiquement, localement avancé, non résécable ou métastatique
• Maladie HER2+ déterminée par un test tissulaire effectué dans un laboratoire central.
• Maladie présentant la forme sauvage de l’oncogène RAS.
• Sur la base de l’IRM cérébrale de contraste, les participants peuvent présenter l’un des éléments suivants: absence de métastases cérébrales, métastases cérébrales précédemment traitées et asymptomatiques

Critères d’exclusion:

• Traitement anticancéreux systémique antérieur pour le cancer colorectal (CCR) en contexte métastatique. Les participants peuvent avoir reçu un maximum de 2 doses de mFOLFOX6 dans un contexte localement avancé/non résécable ou métastatique avant la randomisation. Remarque : Peut avoir reçu une chimiothérapie pour le CCR en traitement adjuvant si elle a été effectuée > 6 mois avant l’inscription.
• Traitement antérieur par thérapie anti-HER2
• Neuropathie en cours de grade 3 ou supérieur
• Perforation gastro-intestinale dans les 12 mois suivant l’inscription