[JASPIS-01] MEN1703 (SEL24) pour le traitement du lymphome non hodgkinien agressif à cellules B récidivant ou réfractaire

Il s’agit d’un essai clinique ouvert de phase 2 évaluant le MEN1703 en monothérapie et en association avec le Glofitamab chez des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien agressif à cellules B récidivant ou réfractaire.

Le MEN1703 est un puissant inhibiteur double du site d’intégration proviral des kinases du virus de la leucémie murine de Moloney (PIM) et de la tyrosine kinase 3 de type Fms (FLT3), en cours de développement.

Le Glofitamab est un anticorps monoclonal bispécifique anti-CD20/ anti-CD3 humanisé, ayant une AAP. Il se lie de manière bivalente au CD20 exprimé à la surface des cellules B et de manière monovalente au CD3 dans le complexe récepteur des cellules T exprimé à la surface des cellules T.

L’Obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l’obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d’action de l’obinutuzumab serait multiple. L’obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).

L’étude est composée de trois parties. Seuls les groupes 2 (monothérapie) des parties 1 et 2 sont ouverts.

Parties 1 et 2:

• Groupe 1 : Administration de MEN1703 par voie orale à une dose de 150 mg par jour pendant 7 jours ou de 125 mg par jour pendant 14 jours, en cycles de 21 jours pour un maximum de 12 cycles + Glofitamab par voie intraveineuse selon un schéma posologique progressif commençant par 2,5 mg le jour 8 du cycle 1, et 10 mg le jour 15 du cycle 1, et 30 mg le jour 1 à partir du cycle 2 jusqu’à la progression de la maladie ou l’arrêt du traitement, pour un maximum de 12 cycles + Obinutuzumab à la dose 1 000 mg par voie intraveineuse le jour 1 du cycle 1.

• Groupe 2: Administration de MEN1703 en monothérapie, à la dose de 125 mg par voie orale chaque jour pendant 14 jours consécutifs, par cycles de traitement de 21 jours consécutifs, jusqu’à progression de la maladie (parties 1 et 2) + Obinutuzumab à la dose 1 000 mg par voie intraveineuse le jour 1 du cycle 1.

Partie 3 (uniquement pour le groupe 1):

• Bras expérimental - MEN1703 + Glofitamab: Administration de MEN1703 par voie orale à une dose de 150 mg par jour pendant 7 jours ou de 125 mg par jour pendant 14 jours, en cycles de 21 jours pour un maximum de 12 cycles + Glofitamab par voie intraveineuse selon un schéma posologique progressif commençant par 2,5 mg le jour 8 du cycle 1, et 10 mg le jour 15 du cycle 1, et 30 mg le jour 1 à partir du cycle 2 jusqu’à la progression de la maladie ou l’arrêt du traitement, pour un maximum de 12 cycles + Obinutuzumab à la dose 1 000 mg par voie intraveineuse le jour 1 du cycle 1.

• Bras comparateur actif - Gofitamab: Administration de Glofitamab en monothérapie, par voie intraveineuse selon un schéma posologique progressif, commençant par 2,5 mg le jour 8 du cycle 1, puis 10 mg le jour 15 du cycle 1, et enfin 30 mg le jour 1 à partir du cycle 2 jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement, pour un maximum de 12 cycles (partie 3).

Critères d’inclusion :

• Confirmation histologique documentée d’un lymphome non hodgkinien agressif à cellules B, y compris un LDGCB non spécifié et un lymphome indolent à cellules B transformé
• Maladie récidivante ou réfractaire ayant reçu au moins deux lignes de traitement systémique antérieur et naïve de traitement par anticorps bispécifiques anti-CD3xCD20 (groupe 1) ou ayant épuisé toutes les options thérapeutiques standard disponibles (groupe 2).

Critères d’exclusion :

• Lymphome primitif du système nerveux central (SNC) ou atteinte du SNC par un lymphome lors de la sélection.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de PIM.
• Groupe 1 uniquement : Tout traitement antérieur par un anticorps bispécifique ciblant CD3 et CD20.
• Contre-indication à tout agent hypouricémiant.
• Greffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 4 mois précédant la première dose du médicament à l’étude.