[IMMUNORARE5] Plateforme nationale de 5 essais académiques de phase II coordonnée par le CHU de Lyon pour évaluer la sécurité et l'efficacité de l'immunothérapie par l'association DOMVANALIMAB + ZIMBERELIMAB chez les patients atteints de cancers RARES avancés

Il s’agit d’une étude plateforme nationale de 5 essais cliniques de phase II, coordonnée par le CHU de Lyon, visant à évaluer la sécurité et l’efficacité de l’immunothérapie par l’association Domvanalimab + Zimberelimab chez les patients atteints de cancers avancés rares, après échec d’au moins une ligne de traitement standard en contexte avancé :

• Cohorte 1 : Mésothéliomes péritonéaux (MP)
• Cohorte 2 : Tumeurs trophoblastiques gestationnelles (TTG)
• Cohorte 3 : Thymomes B3 et carcinomes thymiques (TET)
• Cohorte 4 : Carcinomes thyroïdiens réfractaires (ATC)
• Cohorte 5 : Tumeur neuroendocrine bien différenciée confirmée par histologie ou cytologie (classification OMS : TNE G1, G2 ou G3), ou tumeur carcinoïde typique/atypique (selon la classification OMS des TNE thoraciques), d’origine gastro-entéro-pancréatique, thoracique (thymus ou poumon) ou primitive inconnue.

Cette fiche concerne la cohorte 5.

Le Domvanalimab est un anticorps monoclonal anti-TIGIT Fc-silent expérimental qui fait l’objet de plusieurs études de phase III dans les cancers du poumon et du système digestif. L’ anticorps monoclonal expérimental anti-TIGIT silencieux Fc le plus avancé cliniquement, agit en se liant au TIGIT, ce qui peut activer le système immunitaire pour attaquer et détruire les cellules cancéreuses et a démontré une couverture complète des récepteurs sur tous les leucocytes périphériques exprimant le TIGIT .

Le Zimberelimab est un anticorps monoclonal anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) qui se lie à PD-1, dans le but de restaurer l’activité antitumorale des lymphocytes T en cours de développement.

La cohorte 5 présente un bras de traitement unique:

• Bras expérimental - Cohorte 5 - TNE-GEP et tumeurs carcinoïdes: Administration de Domvanalimab intraveineux à des doses fixes de 1600 mg + Zimberelimab intraveineux à une dose fixe de 480 mg, administrés toutes les 4 semaines, ainsi qu’un traitement d’induction par FOLFOX-4 intraveineux (oxaliplatine 85 mg/m2 IV, acide L-folinique 200 mg/m2 IV et fluorouracile 400 mg/m2 IV en bolus le jour 1, fluorouracile 2400 mg/m2 IV en perfusion continue sur 46 à 48 heures à partir du jour 1) administré toutes les 2 semaines, pendant 4 mois (un cycle = 4 semaines).

Critères d’inclusion :

• Tumeurs solides avancées histologiquement prouvées ayant progressé/résisté après au moins une ligne de traitement systémique standard, ou ayant résisté au traitement de première ligne
• Aucune indication de chirurgie curative pour cette maladie à l’inclusion
• Tumeur neuroendocrine bien différenciée confirmée par histologie ou cytologie (classification OMS : TNE G1, G2 ou G3), ou tumeur carcinoïde typique/atypique (selon la classification OMS des TNE thoraciques), d’origine gastro-entéro-pancréatique, thoracique (thymus ou poumon) ou primitive inconnue.
• Indication d’un traitement à base d’oxaliplatine.
• Progression ou rechute après au moins une ligne d’un traitement systémique, tel qu’un analogue de la somatostatine, ou d’agents ciblés comme l’évérolimus ou le sunitinib, ou d’une chimiothérapie sans oxaliplatine, ou d’une radiothérapie par récepteurs peptidiques.

Critères d’exclusion :

• Traitement antérieur par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (y compris anti-TIGIT, anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4) ou autres types d’immunothérapie.
• Tous les sujets présentant une atteinte méningée.
• Métastases du système nerveux central (SNC) non traitées ou symptomatiques. (Les patients sont éligibles si les critères suivants sont remplis :
  • Les lésions du SNC sont asymptomatiques et ont été traitées.
  • Le patient ne nécessite pas de traitement corticoïde continu.
  • L’imagerie démontre une stabilité de la maladie 28 jours après le dernier traitement pour les métastases du SNC.)
• Patients recevant une chimiothérapie systémique ou une radiothérapie (sauf à des fins palliatives) dans les 6 semaines suivant la dernière dose avant le traitement à l’étude (ou au moins 5 demi-vies selon les caractéristiques définies des agents utilisés). Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates pour les métastases osseuses, avant et pendant l’étude, à condition que ces médicaments aient été débutés au moins 4 semaines avant le traitement par le médicament à l’étude.
• Traitement par d’autres agents expérimentaux susceptibles d’interagir avec les résultats de l’essai, selon l’avis de l’investigateur.
• Syndrome occlusif intestinal, maladie inflammatoire chronique de l’intestin, colite immunitaire ou autres troubles gastro-intestinaux ne permettant pas un traitement par voie orale, comme la malabsorption.
• Carcinomes neuroendocrines peu différenciés
• Tumeurs mixtes
• Contre-indication au FOLFOX-4 (déficit en DPD, c.-à-d. taux d’uracilemie ≥ 16 ng/mL)
• Administration antérieure d’oxaliplatine