[HERIZON-GEA-01] Étude du ZANIDATAMAB en association avec une CHIMIOTHERAPIE plus ou moins du TISLELIZUMAB chez des patients atteints de cancers gastriques et œsophagiens avancés ou métastatiques HER2-positifs

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, multicentrique, sur le zanidatamab en association avec une chimiothérapie avec ou sans tislelizumab chez des sujets atteints d’un adénocarcinome gastro-œsophagien localement non résécable, avancé ou métastatique HER2-positif.

Le Zanidatamab est un anticorps bispécifique humanisé de type immunoglobuline G d’isotype 1 (IgG1) ciblant HER2.

Le Tislelizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG4, inhibiteur de PD-1.

Le Trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2). Il se lie au niveau du domaine juxta-membranaire de HER-2, ce qui inhibe la cascade de signalisation dépendante de HER-2 et induit une cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

La Capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l’acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines.

Le Cisplatine (FP) est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

Le CAPOX est une chimiothérapie composé de Capécitabine et Oxaliplatine.

L’étude est composée de 3 bras randomisés :

Bras Comparateur Actif A - Trastuzumab + Capécitabine + Oxaliplatine (CAPOX) ou 5-fluorouracile (5-FU) + Cisplatine : Administration en IV de Trastuzumab + Administration par voir orale de Capécitabine + Administration en IV de CAPOX ou 5-FU + Cisplatine

Bras Expérimental B - Zanidatamab + CAPOX ou Cisplatine : Administration en IV de Zanidatamab + CAPOX ou Cisplatine

Bras Expérimental C - Zanidatamab + Tislelizumab + CAPOX ou Cisplatine : Administration en IV de Zanidatamab + Tislelizumab + CAPOX ou Cisplatine

Critères d’inclusion:

• Adénocarcinomes de l’estomac ou de l’œsophage, y compris de la jonction gastro-œsophagienne, non résécable, localement avancé, récidivant ou métastatique confirmé histologiquement.
• HER2 positif, défini comme une expression HER2 3+ par IHC ou une expression HER2 2+ par IHC avec positivité ISH selon l’évaluation centrale.
• Les sujets atteints d’adénocarcinome œsophagien ne doivent pas être éligibles à une chimio-radiothérapie combinée au moment de l’inscription.

Critères d’exclusion:

• Traitement antérieur avec un agent ciblant HER2, à l’exception des sujets ayant reçu un traitement ciblant HER2 pour un cancer du sein > 5 ans avant le diagnostic initial de cancer gastro-œsophagien
• Traitement antérieur par un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement les voies de co-stimulation ou de contrôle des lymphocytes T
• Traitement antérieur par thérapie antinéoplasique systémique ou chimiothérapie intrapéritonéale pour un cancer gastro-œsophagien localement avancé, récurrent ou métastatique non résécable
• Métastases du système nerveux central (SNC) non traitées, métastases symptomatiques du SNC ou radiothérapie pour métastases du SNC dans les 4 semaines précédant la randomisation. Les métastases cérébrales stables et traitées sont autorisées.
• Antécédents connus ou en cours de maladie leptoméningée