[MAHOGANY] Etude comparant le ZANUBRUTINIB Plus ANTI-CD20 et LENALIDOMIDE Plus RITUXIMAB chez des participants atteints d'un lymphome folliculaire ou de la zone marginale récidivant/​réfractaire

Il s’agit d’une étude multicentrique randomisée et ouverte de phase 3 sur le zanubrutinib (BGB-3111) plus des anticorps anti-CD20 par rapport au lénalidomide plus rituximab chez des patients atteints de lymphome folliculaire ou de zone marginale en rechute/réfractaire.

Le zanubrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Il forme une liaison covalente avec un résidu cystéine sur le site actif de la BTK, ce qui entraîne l’inhibition de l’activité de cette molécule. La BTK est une molécule de signalisation du récepteur d’antigène des lymphocytes B (BCR) et des voies des récepteurs de cytokines. Dans les lymphocytes B, la signalisation de la BTK entraîne l’activation des voies nécessaires à la prolifération, la circulation, la chimiotaxie et l’adhérence des lymphocytes B.

L’obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l’obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d’action de l’obinutuzumab serait multiple. L’obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

Le lenalidomide possède une activité immunomodulatrice (augmente la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T), antinéoplasique directe et anti-angiogénique (inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux) en induisant la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 et IKZF3.

L’étude est composée de 4 bras:

Bras Expérimental - Lymphome folliculaire Bras A - Zanubrutinib plus Obinutuzumab: Administration de zanubrutinib par voie orale, sous forme de deux gélules de 80 milligrammes (mg) deux fois par jour (160 mg deux fois par jour) ou de quatre gélules de 80 mg une fois par jour (320 mg une fois par jour) en continu lors de cycles répétés de 28 jours + obinutuzumab administré à la dose de 1 000 mg les jours 1, 8, 15 du cycle 1, puis au jour 1 des cycles 2 à 6. Une fois le traitement combiné terminé, les participants continueront à recevoir du zanubrutinib en monothérapie jusqu’à ce que la progression de la maladie soit confirmée, une toxicité inacceptable, le retrait du consentement ou la fin de l’étude, selon la première éventualité.

Bras comparateur actif - Lymphome folliculaire Bras B - Lénalidomide plus Rituximab: Administration de rituximab par voie intraveineuse, à une dose de 375 mg/m2 les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et le jour 1 des cycles 2 à 5 (cycle de 28 jours) + lénalidomide par voie orale sous forme de gélules de 20 mg (10 mg si clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min) une fois par, jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pour un total de 12 cycles.

Bras expérimental - Lymphome de la zone marginale Bras C - Zanubrutinib plus Rituximab: Administration de zanubrutinib par voie orale, sous forme de deux gélules de 80 milligrammes (mg) deux fois par jour (160 mg deux fois par jour) ou de quatre gélules de 80 mg une fois par jour (320 mg une fois par jour) en continu lors de cycles répétés de 28 jours + Administration de rituximab par voie intraveineuse, à une dose de 375 mg/m2 les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et le jour 1 des cycles 2 à 5 (cycle de 28 jours) zanubrutinib et du rituximab. Une fois le traitement combiné terminé, les participants continueront à recevoir du zanubrutinib en monothérapie jusqu’à ce que la progression de la maladie soit confirmée, une toxicité inacceptable, le retrait du consentement ou la fin de l’étude, selon la première éventualité.

Bras comparateur actif - Lymphome de la zone marginale Bras D - Lénalidomide plus Rituximab: Administration de rituximab par voie intraveineuse, à une dose de 375 mg/m2 les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et le jour 1 des cycles 2 à 5 (cycle de 28 jours) + lénalidomide par voie orale sous forme de gélules de 20 mg (10 mg si clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min) une fois par, jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pour un total de 12 cycles.

Critères d’inclusion:

• Lymphome folliculaire ou de la zone marginale de grade 1-3a confirmé histologiquement
• Précédemment traité avec ≥ 1 ligne de traitement systémique comprenant un agent anti-CD20. Doit avoir un échec documenté à obtenir une réponse au moins partielle au cours du traitement systémique le plus récent ou une maladie évolutive documentée après le traitement systémique le plus récent
• Nécessité d’un traitement systémique
• Maladie mesurable par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique

Critères d’exclusion :

• Transformation en lymphome agressif
• Nécessitant un besoin continu de traitement aux corticostéroïdes