[MK-5684-003] Étude du MK-5684 par rapport à un agent hormonal de nouvelle génération dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Il s’agit d’une étude randomisée et ouverte de phase 3 sur le MK-5684 par rapport à l’acétate d’abiratérone ou à l’enzalutamide chez des participants atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) préalablement traités avec un agent hormonal de nouvelle génération (NHA) et une chimiothérapie à base de taxane.

Le MK-5684 (ODM-208) est un inhibiteur oral, non stéroïdien et sélectif de l’enzyme CYP11A1 en cours de développement.

L’Acétate d’abiratérone est un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Il est transformé in vivo en abiratérone qui inhibe de manière sélective et irréversible la 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, le CYP17, (enzyme nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques). Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l’androstènedione, par 17α-hydroxylation. L’inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production d’ACTH et de minéralocorticoïdes (minimisé grâce à l’administration concomitante de corticoïdes). L’avantage de l’abiratérone par rapport aux analogues de la LH-RH est qu’elle réduit la production d’androgènes dans les testicules mais aussi dans les glandes surrénales et dans la tumeur.

L’Enzalutamide réalise l’inhibition compétitive de la liaison des androgènes à leurs récepteurs, l’inhibition de la translocation nucléaire des récepteurs activés ainsi que leur fixation à l’ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Il freine ainsi la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose et la régression tumorale.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental - MK-5684: Administration de MK-5684 5 mg par voie orale, deux fois par jour + dexaméthasone 1,5 mg par voie orale une fois par jour + 0,1 mg d’acétate de fludrocortisone par voie orale une fois par jour jusqu’à progression. Une dose d’hydrocortisone de 100 mg (par voie orale ou intramusculaire) sera également donnée aux participants.

Bras comparateur actif - Acétate d’Abiratérone ou Enzalutamide: Administration de 1 000 mg d’abiratérone une fois par jour par voie orale + prednisone 5 mg deux fois par jour par voie orale ou administration de 160 mg d’enzalutamide une fois par jour par voie orale.

Critères d’inclusion:

• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement sans histologie à petites cellules
• Progression du cancer de la prostate pendant un traitement de privation androgénique (ou après une orchidectomie bilatérale) dans les 6 mois précédant le screening
• Maladie métastatique documentée par des lésions osseuses sur une scintigraphie osseuse et/ou une maladie des tissus mous par tomodensitométrie/imagerie par résonance magnétique (TDM/IRM)
• A une maladie qui a progressé pendant ou après un traitement par 1 nouvel agent hormonal (NHA)
• A reçu 1 mais pas plus de 2 schémas de chimiothérapie à base de taxane pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) et a eu une maladie évolutive (MP) pendant ou après le traitement
• A une carence androgénique continue avec un taux de testostérone sérique <50 ng/dL (<1,7 nM)
• A déjà reçu un traitement par PARPi ou a été jugé inéligible pour recevoir un traitement par l’investigateur ou a refusé le traitement PARPi
• A déjà reçu du 177Lu-PSMA-617 ou a été jugé inéligible pour recevoir un traitement au 177Lu-PSMA-617 par l’investigateur ou a refusé le traitement au 177Lu-PSMA-617
• Les participants qui n’ont pas reçu de cabazitaxel peuvent être inscrits s’ils ne sont pas éligibles au traitement par cabazitaxel tel que déterminé par l’investigateur ou s’ils ont refusé le traitement.
• Si le participant a reçu un traitement antiandrogène de première génération avant le screening, le participant doit présenter des signes de progression de la maladie > 4 semaines depuis le dernier traitement par flutamide et > 6 semaines depuis le dernier traitement par bicalutamide ou nilutamide.
• Les participants recevant un traitement de résorption osseuse (y compris, mais sans s’y limiter, le bisphosphonate ou le dénosumab) doivent avoir reçu des doses stables pendant ≥ 4 semaines avant la date de randomisation.

Critères d’exclusion:

• A un trouble gastro-intestinal pouvant affecter l’absorption
• A des antécédents de dysfonctionnement hypophysaire
• A un diabète sucré mal contrôlé
• A des antécédents de convulsions dans les 6 mois suivant la fourniture d’un consentement éclairé documenté ou de toute condition pouvant prédisposer aux convulsions dans les 12 mois précédant la date de randomisation
• A reçu une transfusion de sang total au cours des 120 jours précédant la date de randomisation. Les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables s’ils ne sont pas administrés dans les 28 jours suivant la date de randomisation.
• A une scintigraphie osseuse « superscan »
• Présente des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse
• Est actuellement traité avec des médicaments antiépileptiques induisant le cytochrome 450 pour les convulsions
• Participants sous dose instable d’hormonothérapie thyroïdienne dans les 6 mois précédant le début de l’intervention de l’étude