Étude de l'EPCORITAMAB dans le lymphome diffus à grandes cellules B primitif du SNC, récidivant ou réfractaire, traité par lénalidomide et rituximab

Il s’agit d’une étude de phase 2 évaluant l’Epcoritamab associé au lénalidomide et au rituximab chez des patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B primitif du SNC en rechute ou réfractaire.

L’Epcoritamab est un anticorps bispécifique humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre les antigènes CD3 et CD20, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant, administré par voie sous-cutanée. Il se lie simultanément au CD3 des lymphocytes T et au CD20 des cellules B ma-lignes entraînant une activation des lymphocytes T et leur activité cytotoxique permettant la lyse des cellules cibles portant le marqueur de surface CD-20. Une synapse immunologique est formée entre le lymphocyte T et la cellule B engendrant l’apop-tose des cellules malignes induite par les perforines et granzymes B.

Le Lénalidomide possède une activité immunomodulatrice (augmente la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T), antinéoplasique directe et anti-angiogénique (inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux) en induisant la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 et IKZF3.

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

L’étude est composée d’un bras unique:

Bras expérimental - Epcoritamab: Administration d’Epcoritamab pendant les phases d’induction et de maintenance avec du Rituximab et Lénalidomide.

• Induction :
  • Au cycle 1 : Rituximab IV 375 mg/m² les jours 1, 8, 15 et 22 ; Lénalidomide 20 mg par voie orale, du jour 1 au jour 21.
  • Aux cycles 2 et 3 : Jour 1 : rituximab IV 375 mg/m² ; lénalidomide 20 mg par voie orale, du jour 1 au jour 21.
  • Aux cycles 4 à 8 : Jour 1 : rituximab IV 375 mg/m² ; lénalidomide 20 mg par voie orale, du jour 1 au jour 21.
• Traitement d’entretien :
  • Aux cycles 9 à 20 : Jour 1 : lénalidomide 20 mg par voie orale, du jour 1 au jour 21 (12 cycles correspondant à un an de traitement d’entretien).

Critères d’inclusion :

• Confirmation histologique d’un lymphome diffus à grandes cellules B primitif du SNC (selon la classification OMS 2022) ou confirmation cytologique d’un lymphome diffus à grandes cellules B primitif vitréorétinien, avec positivité au CD20 en immunohistochimie ou en cytométrie de flux à tout moment de l’évolution de la maladie.
• Sujets atteints d’un lymphome primitif du SNC (LPSNC) ou d’un lymphome vitréorétinien primitif (LVRP) en rechute ou réfractaire après au moins une ligne de traitement systémique. Les sujets atteints d’un LPSNC en rechute ou réfractaire doivent avoir reçu au préalable au moins une dose élevée de méthotrexate. Les sujets atteints d’un LVRP en rechute ou réfractaire doivent avoir reçu soit une dose élevée de méthotrexate par voie intraveineuse, soit une dose élevée de méthotrexate par voie intraoculaire (cohorte LVRP). Les sujets peuvent avoir reçu une radiothérapie ou une chimiothérapie intensive avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans le cadre du traitement du LPSNC ou du LVRP.
• Patients atteints d’un lymphome primitif du système nerveux central réfractaire ou en rechute (LPSNC) avec maladie évaluable à l’IRM cérébrale.
• Capacité à avaler des gélules (sonde gastrique non autorisée).

Critères d’exclusion :

• Lymphome à cellules T.
• Localisation cérébrale d’un lymphome systémique.
• Antécédents de transplantation d’organe ou autre cause d’immunodéficience sévère.
• Traitement immunosuppresseur en cours, notamment à une dose supérieure à l’équivalent de 20 mg de prednisolone par jour, sauf pour le contrôle d’un lymphome ou la prophylaxie/le traitement intermittent de réactions allergiques.
• Tout traitement antérieur par un anticorps bispécifique ciblant CD3 et CD20 et/ou par lénalidomide, quelle que soit la date et la durée du traitement.
• Trouble convulsif nécessitant un traitement antiépileptique, sauf s’il est lié à un lymphome.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, notamment :
  • Infarctus du myocarde survenu dans l’année précédant l’inclusion, ou maladie/affection instable ou non contrôlée liée à la fonction cardiaque ou l’affectant (par exemple, angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive, arythmie cardiaque de classe III ou IV de la NYHA [CTCAE] de grade 2 ou supérieur), ou anomalies de l’ECG cliniquement significatives.
  • Accident vasculaire cérébral survenu dans les 6 mois précédant l’inclusion.
• Contre-indication à tous les médicaments hypouricémiants.
• Hépatopathie cliniquement significative, notamment hépatite active, alcoolisme ou cirrhose.
• Tuberculose active ou antécédents de traitement pour tuberculose active au cours des 12 derniers mois.
• Traitement par un agent immunostimulant.
• Antécédent de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.