#NCT06582628 #2023-510536-37-00
Cancer de la prostate Phase 2

Talazoparib et enzalutamide après progression sous abiratérone dans le cancer de la prostate métastatique

Mis à jour le 22 déc. 2025

L’objectif de cet essai clinique est de déterminer l’activité antitumorale du talazoparib associé à l’enzalutamide en première ligne de traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) chez les patients dont la maladie a progressé sous abiratérone.

Médicaments administrés

  • Enzalutamide / MDV3100
    Inhibition compétitive de la liaison des androgènes à leurs récepteurs, inhibition de la translocation nucléaire des récepteurs activés ainsi que leur fixation à l'ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Il freine ainsi la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose et la régression tumorale.
  • Talazoparib
    Le talazoparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), dont PARP, PARP1 et PARP2. Les enzymes PARP sont impliquées dans les voies de signalisation de réponse aux lésions de l’ADN cellulaire, comme la réparation de l’ADN, la transcription génétique et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de PARP (PARPi) exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses grâce à 2 mécanismes : l’inhibition de l’activité catalytique de PARP et le piégeage de PARP, par lequel la protéine PARP liée à un PARPi ne se dissocie pas facilement d’une lésion de l’ADN, ce qui empêche la réparation, la réplication et la transcription de l’ADN entrainant ainsi l’apoptose et/ou la mort cellulaire. Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l’ADN par le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation du taux de γH2AX, marqueur de cassures de l’ADN double brin et provoque une diminution de la prolifération cellulaire et une augmentation de l’apoptose. L’activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans un modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA muté dérivée de patient (PDX) dans lequel le patient avait précédemment reçu un traitement à base de platine. Dans ce modèle PDX, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté le taux de γH2AX et l’apoptose dans les tumeurs

Description des bras de traitement

Groupe de contrôle (comparateur actif) : Groupe de comparaison actif recevant de l’enzalutamide à la dose de 160 mg par voie orale une fois par jour, en continu, par cycles de 28 jours

Enzalutamide et talazoparib (groupe expérimental) : Groupe expérimental recevant une association d’enzalutamide (160 mg) et de talazoparib (0,5 mg) par voie orale une fois par jour, en continu, par cycles de 28 jours

Critères d'inclusion

  • Diagnostic histologique d'adénocarcinome de la prostate sans différenciation neuroendocrine ni caractéristiques de petites cellules.
  • Cancer de la prostate métastatique (M1) documenté par scintigraphie osseuse, ou maladie des tissus mous documentée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM).
  • Cancer de la prostate asymptomatique ou présentant des symptômes minimes lors du dépistage.
  • Un traitement de privation androgénique (ADT) continu avec un agoniste ou un antagoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) doit être en place avant la sélection et doit se poursuivre tout au long de l'étude pour les participants qui n'ont pas subi d'orchidectomie bilatérale.
  • Progression de la maladie après au moins 12 semaines de traitement par abiratérone pour un cancer de la prostate métastatique hormonosensible. La progression est définie par : a. Une augmentation du PSA supérieure ou égale à 25 % et une augmentation absolue supérieure ou égale à 2 ng/mL par rapport au nadir (ou à la valeur initiale pour les participants sans diminution du PSA), confirmée par un deuxième dosage du PSA au moins 3 semaines plus tard. et/ou b. Une progression radiographique limitée : au maximum 2 nouvelles métastases osseuses, aucune nouvelle métastase des tissus mous et une augmentation de moins de 50 % de la taille des lésions des tissus mous mesurables.
  • Les participants ayant déjà reçu du docétaxel doivent répondre aux critères suivants : a. Avoir reçu un maximum de 6 cycles de docétaxel pour un cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC). b. Avoir reçu la dernière dose de docétaxel plus de 6 mois avant la randomisation.
  • Homme âgé de 18 ans ou plus.
  • Les participants doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude. Ce consentement écrit est obligatoire avant l'inscription, conformément aux directives de l'ICH (Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques pour les produits pharmaceutiques à usage humain) / Bonnes pratiques cliniques (BPC) et à la réglementation nationale et locale.
  • État de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
  • Acceptation de fournir des biopsies tumorales au cours de l'étude. Remarque : À l'inclusion dans l'étude, la biopsie tumorale fraîche réalisée avant traitement pourra être remplacée par une biopsie tumorale archivée, avec l'accord de l'investigateur principal, si cette dernière a été effectuée après progression vers une résistance métastatique à la castration et comprend à la fois un prélèvement frais congelé archivé et un bloc fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) avec une teneur tumorale minimale inférieure à 30 %. Le patient devra néanmoins accepter de se soumettre à une nouvelle biopsie post-traitement obligatoire.
  • Prêt(e) à fournir des échantillons de sang pour une analyse des biomarqueurs.
  • Consentement au séquençage des gènes de réparation des dommages à l'ADN (DDR) pour l'analyse de la prévalence des aberrations somatiques et germinales dans les gènes de réparation des dommages à l'ADN.
  • Espérance de vie estimée supérieure ou égale à 6 mois à compter du dépistage.
  • Fonctionnement adéquat des organes dans les 28 jours précédant le premier traitement de l'étude (Jour 1), défini par les critères suivants : 1. Hémoglobine ≥ 10 g/dL, absence de transfusion sanguine dans les 14 jours précédant les analyses hématologiques de sélection ; 2. Plaquettes ≥ 100 000/μL, absence de transfusion plaquettaire dans les 14 jours précédant les analyses hématologiques de sélection ; 3. Neutrophiles ≥ 1 500/μL, absence d'administration de facteurs de croissance dans les 14 jours précédant les analyses hématologiques de sélection ; 4. Créatinine sérique < 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min ; 5. Albumine > 3 g/dL ; 6. ASAT ou ALAT < 2,5 × LSN (< 5 × LSN en cas d'anomalies de la fonction hépatique). en raison de métastases hépatiques), 7. Bilirubine sérique totale inférieure à 1,5 × LSN (inférieure à 3 × LSN pour les participants atteints du syndrome de Gilbert documenté ou pour lesquels les concentrations de bilirubine indirecte suggèrent une source d'élévation extrahépatique).
  • Capacité à avaler les comprimés du médicament étudié et à se conformer aux exigences de l'étude.
  • Accepte d'utiliser un préservatif et une autre méthode contraceptive efficace s'il a des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer ou accepte d'utiliser un préservatif s'il a des rapports sexuels avec une femme enceinte, en commençant la contraception lors du dépistage et en la poursuivant pendant toute la durée de l'étude et pendant 3 mois après la dernière administration du traitement, sauf si le patient est incapable de maintenir des rapports sexuels en raison de la privation d'androgènes.
  • Les sujets ne doivent pas donner de sperme à partir de la sélection et pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant 3 mois après la dernière administration d'acétate d'abiratérone.
  • Le sujet accepte de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant son traitement.
  • Capable et disposée à se conformer à toutes les visites prévues, au plan de traitement, aux analyses de laboratoire et aux autres procédures de l'étude.
  • moins...

Critères d'exclusion

  • Traitement antérieur par abiratérone pendant moins de 12 semaines ou progression de la maladie (augmentation du PSA ou progression radiographique) dans les 6 mois suivant le début du traitement par abiratérone.
  • Progression de la maladie moins de 6 mois après la dernière administration de docétaxel pour un mHSPC.
  • Métastase cérébrale connue ou suspectée ou maladie leptoméningée active.
  • Un signe de super-fixation (ou « superscan ») est un résultat observé lors d'une scintigraphie osseuse de dépistage. Le super-signal est défini comme une scintigraphie osseuse montrant une augmentation marquée de la fixation du radio-isotope au niveau du squelette par rapport aux tissus mous, associée à une activité rénale absente ou faible (signe d'absence de rein).
  • Compression médullaire symptomatique ou imminente, ou syndrome de la queue de cheval.
  • Utilisation d'analgésiques opiacés pour la douleur liée au cancer de la prostate avec un score moyen au questionnaire Brief Pain Inventory (BPI) supérieur à 6 et/ou une douleur liée au cancer de la prostate non contrôlée nécessitant des doses croissantes d'opiacés dans les 4 semaines précédant la randomisation.
  • Traitement antérieur par une thérapie ciblant l'AR (enzalutamide, apalutamide, darolutamide, kétoconazole) autre que l'abiratérone pour le mHSPC ; chimiothérapie autre que 6 cycles de docétaxel pour le mHSPC, immunothérapie ou produits radiopharmaceutiques.
  • Antécédents de crise d'épilepsie ou toute affection pouvant prédisposer à une crise d'épilepsie (par exemple, traumatisme crânien important antérieur, malformation vasculaire cérébrale, etc.) ou sujets ayant subi une perte de conscience inexpliquée ou des accidents ischémiques transitoires au cours de l'année précédant le premier jour prévu du traitement.
  • Tout trouble gastro-intestinal cliniquement significatif affectant l'absorption (par exemple, résection étendue de l'intestin grêle, maladie inflammatoire intestinale active).
  • Radiothérapie thérapeutique dans les 14 jours (7 jours pour la radiothérapie palliative à champ limité) précédant l'inclusion dans l'étude, ou participants qui ne se sont pas remis des toxicités liées à la radiothérapie à un grade inférieur ou égal à 1 selon le NCI-CTCAE v.5.0.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation ou participants n'ayant pas récupéré des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure.
  • Administration d’un traitement expérimental ou d’une intervention chirurgicale invasive (à l’exclusion de la castration chirurgicale) dans les 30 jours suivant le jour 1 du cycle 1 ou participation actuelle à une étude expérimentale.
  • Syndrome du QT long congénital ou ECG lors du dépistage avec intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) supérieur à 500 millisecondes.
  • Les participants présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, notamment : 1. Accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire (AIT), angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde documenté survenu dans les 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude. 2. Péricardite symptomatique, épanchement péricardique cliniquement significatif ou myocardite. 3. Insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle NYHA III-IV). 4. Hypertension artérielle persistante non contrôlée, définie par une pression artérielle systolique supérieure ou égale à 170 mmHg ou une pression artérielle diastolique supérieure ou égale à 100 mmHg. Les sujets ayant des antécédents d’hypertension sont acceptés à condition que leur pression artérielle soit contrôlée par un traitement antihypertenseur.
  • Les participants présentant l'une des anomalies de conduction cardiaque suivantes sont exclus : 1. Arythmies ventriculaires, à l'exception des extrasystoles ventriculaires bénignes. 2. Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par un traitement médicamenteux. 3. Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque. 4. Autre arythmie cardiaque non contrôlée par un traitement médicamenteux.
  • Hépatite virale active ou symptomatique ou maladie hépatique chronique.
  • Hypersensibilité connue ou potentielle, allergies à l’enzalutamide, au talazoparib ou à l’un des excipients de la capsule.
  • Autres tumeurs malignes, à l'exception : 1. Carcinome in situ ou cancer de la peau autre que le mélanome. 2. Cancer diagnostiqué et traité au moins 5 ans avant la randomisation, sans signe de récidive ultérieure.
  • Toute condition ou situation qui, de l'avis du chercheur, pourrait mettre le sujet en danger, fausser les résultats de l'étude ou entraver la participation du sujet à cette étude.
  • moins...
Pathologies requises
Cancer de la prostate
Sous-types histologique requis
Adénocarcinome
Stade requis
Métastatique résistant à la castration
Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
Aucune
ECOG Maximum
1 - Restreint dans les activités physiques fatigan...
Sexe requis
Homme
Âge minimum
18

Centres d'investigation

1 centre investigateur en cours de recrutement

Gustave Roussy Recrutement actif
114 Rue Édouard Vaillant 94805 Villejuif France

Sponsors

Les sponsors porteurs de l'essai

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