Talazoparib et enzalutamide après progression sous abiratérone dans le cancer de la prostate métastatique

Mis à jour le 8 oct. 2026

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L’objectif de cet essai clinique est de déterminer l’activité antitumorale du talazoparib associé à l’enzalutamide en première ligne de traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) chez les patients dont la maladie a progressé sous abiratérone.

Médicaments administrés

Enzalutamide / MDV3100
Inhibition compétitive de la liaison des androgènes à leurs récepteurs, inhibition de la translocation nucléaire des récepteurs activés ainsi que leur fixation à l'ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Il freine ainsi la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose et la régression tumorale.
Talazoparib
Le talazoparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), dont PARP, PARP1 et PARP2. Les enzymes PARP sont impliquées dans les voies de signalisation de réponse aux lésions de l’ADN cellulaire, comme la réparation de l’ADN, la transcription génétique et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de PARP (PARPi) exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses grâce à 2 mécanismes : l’inhibition de l’activité catalytique de PARP et le piégeage de PARP, par lequel la protéine PARP liée à un PARPi ne se dissocie pas facilement d’une lésion de l’ADN, ce qui empêche la réparation, la réplication et la transcription de l’ADN entrainant ainsi l’apoptose et/ou la mort cellulaire. Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l’ADN par le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation du taux de γH2AX, marqueur de cassures de l’ADN double brin et provoque une diminution de la prolifération cellulaire et une augmentation de l’apoptose. L’activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans un modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA muté dérivée de patient (PDX) dans lequel le patient avait précédemment reçu un traitement à base de platine. Dans ce modèle PDX, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté le taux de γH2AX et l’apoptose dans les tumeurs

Description des bras de traitement

Groupe de contrôle (comparateur actif) : Groupe de comparaison actif recevant de l’enzalutamide à la dose de 160 mg par voie orale une fois par jour, en continu, par cycles de 28 jours

Enzalutamide et talazoparib (groupe expérimental) : Groupe expérimental recevant une association d’enzalutamide (160 mg) et de talazoparib (0,5 mg) par voie orale une fois par jour, en continu, par cycles de 28 jours.

Remarque : les patients ayant déjà reçu de l’enzalutamide seront inclus d’office dans le groupe expérimental (jusqu’à un maximum de 6).

Critères d'inclusion

Diagnostic histologique d'adénocarcinome de la prostate sans différenciation neuroendocrine ou caractéristiques de petites cellules
Les participants ayant reçu un traitement antérieur par Lu177-PSMA doivent répondre aux critères suivants : a. Avoir reçu un maximum de 6 cycles de docétaxel pour mHSPC. b. Avoir reçu la dernière dose de Lu177-PSMA égale ou supérieure à 6 mois avant la randomisation
Les participants ayant reçu un traitement antérieur par docétaxel doivent répondre aux critères suivants : a. Avoir reçu un maximum de 6 cycles de docétaxel pour mHSPC et b. Avoir reçu la dernière dose de docétaxel égale ou supérieure à 6 mois avant la randomisation
Thérapie de privation androgénique (ADT) en cours avec un agoniste ou antagoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) pour les participants qui n'ont pas subi d'orchidectomie bilatérale, doit être en place avant le dépistage et doit se poursuivre tout au long de l'étude
Cancer de la prostate métastatique (M1) documenté par scintigraphie osseuse, ou maladie des tissus mous documentée par tomodensitométrie (CT), ou imagerie par résonance magnétique (IRM)
Cancer de la prostate asymptomatique ou légèrement symptomatique lors du dépistage
Progression de la maladie après au moins 12 semaines de traitement avec un inhibiteur de signalisation des récepteurs androgéniques (ARPi) antérieur, y compris l'acétate d'abiratérone ou un inhibiteur direct des AR, tel que l'enzalutamide, l'apalutamide ou le darolutamide, pour le cancer de la prostate hormono-sensible métastatique. La progression est définie comme : a. Augmentation du PSA supérieure ou égale à 25 pour cent et une augmentation absolue supérieure ou égale à 2 ng/mL au-dessus du nadir (ou de la ligne de base pour les participants sans diminution du PSA), confirmée par une seconde valeur de PSA au moins 3 semaines plus tard et/ou b. Progression radiographique limitée : maximum de 2 nouvelles métastases osseuses, pas de nouvelle métastase des tissus mous et moins de 50 pour cent d'augmentation de la taille des lésions des tissus mous mesurables
plus...

Disposé à donner son consentement pour le séquençage des gènes de réparation de l'ADN (DDR) pour l'analyse de la prévalence des aberrations somatiques et germinales dans les gènes de réparation de l'ADN
Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
Disposé à fournir des échantillons de sang pour l'analyse des biomarqueurs
Capacité à avaler les comprimés du médicament de l'étude et à se conformer aux exigences de l'étude
Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude. Le consentement écrit doit être donné avant l'enregistrement, conformément aux exigences techniques de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) / Bonnes pratiques cliniques (BPC), et aux réglementations nationales/locales
Espérance de vie estimée supérieure ou égale à 6 mois à partir du dépistage
Disposé et capable de se conformer à toutes les visites programmées, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures de l'étude
Homme âgé de 18 ans ou plus
Les sujets ne doivent pas donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude et pendant 3 mois après la dernière administration d'acétate d'abiratérone
Le sujet accepte de ne pas participer à une autre étude interventionnelle tout en utilisant des produits médicaux expérimentaux ou des médicaments anticancéreux non approuvés dans ce cadre de traitement dans cette étude. Des exceptions pourraient être autorisées pour des protocoles investiguant l'impact sur la survie ou la qualité de vie de médicaments courants ou conventionnels (c'est-à-dire acide acétylsalicylique, statines, médicaments antidiabétiques oraux) tant qu'ils n'interfèrent pas avec le traitement de l'étude et l'évaluation des bras principaux de l'étude
Disposé à fournir des biopsies tumorales pendant l'étude. Remarque : À l'entrée de l'étude, la nouvelle biopsie tumorale pré-traitement (matériel frais congelé et fixé au formol et inclus dans la paraffine (FFPE)) pourrait être remplacée par une biopsie tumorale archivée avec l'accord de l'investigateur principal de l'étude si cette biopsie a été réalisée après progression vers une résistance à la castration métastatique et possède à la fois du matériel frais congelé archivé et un bloc FFPE avec un contenu tumoral minimum supérieur à 30 pour cent. Néanmoins, le patient doit être disposé et prêt à subir une nouvelle biopsie post-traitement obligatoire
Fonction organique adéquate dans les 28 jours précédant le premier traitement de l'étude au Jour 1, définie par les éléments suivants : 1. Hémoglobine supérieure ou égale à 10 g/dL, pas de transfusions sanguines dans les 14 jours précédant l'obtention des tests de laboratoire hématologiques lors du dépistage, 2. Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/μL, pas de transfusions de plaquettes dans les 14 jours précédant l'obtention des tests de laboratoire hématologiques lors du dépistage, 3. Neutrophiles supérieurs ou égaux à 1500/μL, pas de facteurs de croissance administrés dans les 14 jours précédant l'obtention des tests de laboratoire hématologiques lors du dépistage, 4. Créatinine sérique inférieure à 1,5X ULN ou clairance de créatinine calculée supérieure ou égale à 50 mL/min, 5. Albumine supérieure à 3 g/dL, 6. AST ou ALT inférieures à 2,5 × ULN (moins de 5 × ULN si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à des métastases hépatiques), 7. Bilirubine sérique totale inférieure à 1,5 × ULN (moins de 3 × ULN pour les participants ayant un syndrome de Gilbert documenté ou pour lesquels les concentrations de bilirubine indirecte suggèrent une source extra-hépatique d'élévation)
Accepte d'utiliser un préservatif et une autre méthode efficace de contraception s'il a des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer ou accepte d'utiliser un préservatif s'il a des relations sexuelles avec une femme enceinte, en commençant la contraception au dépistage et en continuant tout au long de la période d'étude et pendant 3 mois après l'administration du dernier traitement, (pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose d'enzalutamide ou au moins 120 jours après la dernière dose de talazoparib, selon la dernière éventualité) à moins que le patient ne soit pas en mesure de maintenir des rapports sexuels en raison de la privation androgénique
moins...

Critères d'exclusion

Utilisation d'analgésiques opioïdes pour la douleur due au cancer de la prostate avec un score moyen au questionnaire Brief pain inventory (BPI) supérieur ou égal à 6 et/ou douleur liée au cancer de la prostate non contrôlée nécessitant des doses croissantes d'opioïdes dans les 4 semaines précédant la randomisation
Traitement antérieur par ARPi pendant moins de 12 semaines ou progression de la maladie (soit progression du PSA soit progression radiographique) dans les 6 mois suivant le début de l'acétate d'abiratérone ou de l'ARi
Traitement antérieur avec plus d'un ARPi. Cela inclura l'acétate d'abiratérone, l'enzalutamide, l'apalutamide ou le darolutamide, qui sont des traitements ayant démontré un bénéfice en termes de PFS et/ou d'OS dans le mHPSC, ainsi que tout autre traitement novateur dirigé contre les AR ou la synthèse androgénique (à l'exception des analogues et/ou antagonistes de LHRH/GnRH). Remarque : Les patients qui ont commencé avec un ARPi et ont changé pour un autre en raison de toxicité ne seront éligibles qu'après discussion préalable avec le président de l'étude, à condition qu'ils aient été sur le premier ARPi (autre que l'enzalutamide) pendant une période très limitée et puissent documenter qu'ils répondaient - sans élévation du PSA ou aggravation des symptômes - au moment où ils ont été transférés au second ARPi. L'inclusion de tels cas nécessitera une notification écrite et l'approbation du président ou du co-président de l'étude
Métastases cérébrales connues ou suspectées ou maladie leptomeningeale active
plus...

Hépatite virale active ou symptomatique ou maladie hépatique chronique
Compression de la moelle épinière symptomatique ou imminente ou syndrome de la queue de cheval
Tout trouble gastro-intestinal cliniquement significatif affectant l'absorption (c'est-à-dire, résection extensive de l'intestin grêle, maladie inflammatoire de l'intestin active)
Syndrome du QT long congénital ou ECG au dépistage avec un intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) supérieur à 500 millisecondes
Participants avec une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris mais sans s'y limiter à l'un des éléments suivants : 1. AVC, attaque ischémique transitoire, angine instable ou infarctus du myocarde documenté dans les 12 mois précédant l'entrée dans l'étude. 2. Péricardite symptomatique ou épanchement péricardique cliniquement significatif ou myocardite 3. Insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle de la New York Heart Association, NYHA classe III-IV) 4. Hypertension persistante non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique supérieure à 170 mmHg ou une pression artérielle diastolique supérieure à 100 mmHg. Les sujets ayant des antécédents d'hypertension sont autorisés à condition que la pression artérielle soit contrôlée par un traitement antihypertenseur
Administration d'un traitement thérapeutique expérimental ou d'une procédure chirurgicale invasive (à l'exception de la castration chirurgicale) dans les 30 jours suivant le Cycle 1 Jour 1 ou actuellement inscrit dans une étude expérimentale
Antécédents de convulsions ou toute condition pouvant prédisposer à des convulsions (c'est-à-dire, traumatisme crânien significatif antérieur, malformation vasculaire cérébrale, etc.) ou sujets ayant eu une perte de conscience inexpliquée ou des attaques ischémiques transitoires dans l'année précédant le jour 1 prévu du traitement
Hypersensibilité connue/possible, allergies à l'enzalutamide, au talazoparib ou à l'un des excipients de la capsule
Participants avec l'une des anomalies de conduction cardiaque suivantes : 1. Arythmies ventriculaires sauf pour des contractions ventriculaires prématurées bénignes 2. Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments. 3. Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque. 4. Autre arythmie cardiaque non contrôlée par des médicaments
Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation ou participants qui ne se sont pas remis des effets secondaires de toute chirurgie majeure
Toute condition ou situation qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait le sujet en danger, pourrait fausser les résultats de l'étude ou interférer avec la participation du sujet à cette étude
Radiothérapie thérapeutique dans les 14 jours (7 jours pour la radiothérapie palliative à champ limité) précédant l'inscription à l'étude, ou participants qui ne se sont pas remis des toxicités liées à la radiothérapie à un grade inférieur ou égal à 1 selon NCI-CTCAE v.5.0
Autre malignité sauf : 1. Carcinome in situ ou cancer de la peau non mélanome. 2. Un cancer diagnostiqué et traité il y a plus de 5 ans avant la randomisation sans preuve subséquente de récidive
moins...

Pathologies requises
Sous-types histologique requis
Stade requis
Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
ECOG Maximum
Sexe requis
Âge minimum

Centres d'investigation

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