[MK-2870-023] PEMBROLIZUMAB avec ou sans traitement d'entretien par SACITUZUMAB TITUMOTECAN dans le cancer du poumon non à petites cellules épidermoïde métastatique

Il s’agit d’une étude de phase 3 portant sur le pembrolizumab en association avec le carboplatine/taxane (paclitaxel ou nab-paclitaxel), suivi du pembrolizumab avec ou sans traitement d’entretien par sacituzumab tirumotécan (sac-TMT ; MK-2870) dans le traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules épidermoïde métastatique.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le Sacituzumab Tirumotecan (MK-2870) est un conjugué anticorps-médicament (ADC) qui cible TROP2 en cours de développement.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le Paclitaxel ou le Nab-paclitaxel** sont des poisons du fuseau de la famille des taxanes. Ils inhibent la dépolymérisation de la tubuline et stabilisent ainsi les microtubules. Ainsi, ils perturbent le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Dans le cadre du nab-paclitaxel, les molécules de paclitaxel sont liées à de l’albumine afin de faciliter l’absorption du médicaments et de limiter sa toxicité (risque allergique lié aux solvants habituellement utilisés).

L’étude est composée de deux bras de traitement randomisés:

Bras expérimental - Bras d’entretien 1 - Pembrolizumab + sac-TMT:

• Phase d’induction: Administration de pembrolizumab à la dose de 200 mg une fois toutes les 3 semaines pendant 4 cycles + carboplatine AUC 6 une fois toutes les 3 semaines pendant 4 cycles + paclitaxel 200 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel 100 mg/m2 une fois par semaine pendant 4 cycles.
• Phase d’entretien: Administration de sac-TMT 4 mg/kg toutes les 2 semaines après avoir reçu un antihistaminique, un antagoniste des récepteurs H2, du paracétamol (ou équivalent) et de la dexaméthasone (ou équivalent) jusqu’à ce que les critères d’arrêt du sac-TMT soient remplis + pembrolizumab à la dose de 400 mg toutes les 6 semaines pendant 96 semaines.

Bras comparateur actif - Bras d’entretien 2 - Pembrolizumab en monothérapie:

• Phase d’induction: dministration de pembrolizumab à la dose de 200 mg une fois toutes les 3 semaines pendant 4 cycles + carboplatine AUC 6 une fois toutes les 3 semaines pendant 4 cycles + paclitaxel 200 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel 100 mg/m2 une fois par semaine pendant 4 cycles.
• Phase d’entretien: Administration de pembrolizumab à la dose de 400 mg toutes les 6 semaines pendant 96 semaines.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) épidermoïde de Stade IV : M1a, M1b, M1c (Manuel de stadification de l’American Joint Committee on Cancer, version 8)
• Pour la phase d’entretien uniquement (avant la randomisation) : pas de progression de la maladie, en utilisant RECIST 1.1 après la fin de l’induction spécifiée dans l’étude avec un scan évaluable à la semaine 12.

Critères d’exclusion :

• Diagnostic de cancer du poumon à petites cellules ou, pour les tumeurs mixtes, présence d’éléments à petites cellules.
• Neuropathie périphérique de grade ≥2
• Antécédents de syndrome de sécheresse oculaire sévère documenté, de maladie sévère des glandes de Meibomius et/ou de blépharite, ou de maladie cornéenne empêchant/retardant la cicatrisation de la cornée.
• Maladie inflammatoire active de l’intestin nécessitant un traitement immunosuppresseur ou antécédents de maladie inflammatoire de l’intestin.
• Avoir reçu un traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou par un agent dirigé contre un autre récepteur stimulant ou coinhibiteur des lymphocytes T (par exemple, la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques, OX-40, CD137) [Note : Un traitement antérieur par chimiothérapie et/ou radiothérapie dans le cadre d’une thérapie néoadjuvante ou adjuvante ou d’une chimioradiothérapie pour un CPNPC non métastatique est autorisé à condition que la thérapie ait été achevée au moins 12 mois avant le diagnostic de CPNPC métastatique.]
• A reçu un traitement antérieur avec un anticorps conjugué médicament (ADC) ciblant le transducteur de signal calcique 2 associé à la tumeur (TROP2)
• Traitement antérieur avec un ADC contenant un inhibiteur de la topoisomérase I.
• A reçu une radiothérapie du poumon de >30 Gray dans les 6 mois précédant le début de l’intervention de l’étude
• Maladie inflammatoire active de l’intestin nécessitant un traitement immunosuppresseur ou antécédents de maladie inflammatoire de l’intestin.
• Reçoit actuellement un inducteur/inhibiteur puissant du CYP3A4 qui ne peut être interrompu pendant la durée de l’étude (la période d’élimination requise avant de commencer le sac-TMT est de 2 semaines)
• Les participants ayant déjà été traités pour des métastases cérébrales peuvent participer à l’étude à condition qu’ils soient cliniquement stables depuis au moins 2 semaines, qu’ils ne présentent aucun signe de nouvelles métastases cérébrales ou d’élargissement de celles-ci et qu’ils ne prennent plus de stéroïdes 3 jours avant l’administration du médicament à l’étude. Les sujets présentant des métastases cérébrales connues, non traitées et asymptomatiques [c’est-à-dire sans symptômes neurologiques, sans besoin de corticostéroïdes, sans œdème environnant ou avec un œdème minime, et sans lésion de plus de 1,5 cm] peuvent participer à l’étude, mais devront passer régulièrement des examens d’imagerie du cerveau en tant que site de la maladie.)
• Antécédents de transplantation de tissus ou d’organes solides allogéniques