MOSUNETUZUMAB - LENALIDOMIDE par rapport aux choix de l'investigateur chez les patients atteints de lymphome de la zone marginale en rechute ou réfractaire

Il s’agit d’une étude de phase III, multicentrique, ouverte, randomisée et contrôlée évaluant le mosunetuzumab-lénalidomide par rapport aux choix de l’investigateur chez les patients atteints de lymphome de la zone marginale en rechute ou réfractaire.

Le Mosunetuzumab est un anticorps bispécifique anti-CD20/CD3 engageant les lymphocytes T ciblant les lymphocytes B exprimant CD20 en cours de développement.

Le Lénalidomide possède une activité immunomodulatrice (augmente la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T), antinéoplasique directe et anti-angiogénique (inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux) en induisant la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 et IKZF3 .

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

La Bendamustine possède une action anti-néoplasique et cytocide, essentiellement basée sur l’établissement de liaisons covalentes croisées par alkylation de l’ADN simple brin ou double brin. En conséquence, les fonctions de matrice de l’ADN, sa synthèse et sa réparation sont déficientes.

Le CHOP est un protocole de chimiothérapie composé de cyclophosphamide, de doxorubicine, de vincristine et de la prednisone.

L’étude est composée de deux bras:

Bras A - Bras expérimental : Mosunetuzumab-Lénalidomide:

• Mosunetuzumab par voie sous-cutanée, pendant le cycle 1 (cycle de 21 jours), selon un schéma posologique progressif, 5 mg le jour 1, 45 mg le jour 8 et 45 mg le jour 15, puis pendant les cycles 2 à 12 (cycles de 28 jours) à la dose 45 mg au jour 1.
• Lénalidomide par voie orale, à la dose de 20 mg/jour du jour 1 au jour 21 des cycles 2 à 6 (cycles de 28 jours).

Bras B - Bras de comparaison (au choix de l’investigateur): Pour chaque patient, le choix de l’investigateur doit être décidé avant la randomisation.

• Rituximab-Lénalidomide (cycles de 28 jours) :
  • Lénalidomide par voie orale à la dose de 20 mg/jour, du jour 1 à 21 du cycle 1 au cycle 6
  • Rituximab 375 mg/m2 par voie intraveineuse au jour 1 du cycle 1, puis par voie sous-cutanée (1 400 mg, dose forfaitaire) à J1 des cycles 2 à 12.
• Rituximab-Bendamustine (cycles de 28 jours) :
  • Bendamustine par voie intraveineuse à la dose de 70 ou 90 mg/m² (selon le jugement de l’investigateur) au J1 et J2 pendant 6 cycles
  • Rituximab à la dose de 375 mg/m2 par voie intraveineuse au cycle 1 Jour 1, puis sous-cutanée (1 400 mg, dose forfaitaire) à J1 des cycles 2 à 6 puis à J1 de trois cycles supplémentaires de 56 jours ( C7 à C9). Pour les patients en réponse complète (RC) à 3 cycles, la Bendamustine et le Rituximab pourraient être arrêtés après 4 cycles à la discrétion de l’investigateur. Si la Bendamustine est arrêtée, alors le Rituximab doit également être omis pour C5 et C6.
• Rituximab-CHOP (cycles de 21 jours) :
  • CHOP, à la dose dose standard, par voie intraveineuse, du cycle 1 au 6
  • Rituximab à la dose de 375 mg/m2 par voie intraveineuse au jour 1 du cycle 1, puis par voie sous-cutanée (1 400 mg, dose forfaitaire) à J1 des cycles 2 à 6, puis à J1 de trois cycles supplémentaires de 56 jours (C7 à C9).

Critères d’inclusion:

• Avoir un diagnostic de lymphome de la zone marginale (LZM) , de LZM extranodal ou splénique (basé sur le score de Matutes et l’expression CD20 + CD11c + CD180 + CD43 + CD200 et validé par une revue centralisée) ou LZM nodal.
• Avoir été traité avec au moins un traitement systémique antérieur et pas plus de trois lignes antérieures. La ligne précédente doit inclure au moins une ligne systémique avec un médicament ciblant le CD20 (anticorps monoclonal au moins 2 cycles) avec ou sans chimiothérapie (R-CHOP, R-Bendamustine, R-CVP, R-Chlorambucil au moins 2 cycles) ou un traitement ciblé comme l’Ibrutinib (au moins 1 mois). Les patients ne doivent pas avoir reçu de lénalidomide auparavant. Un traitement local antérieur (y compris une intervention chirurgicale, des antibiotiques de radiothérapie pour le lymphome gastrique H. pylori-positif et un antiviral pour le virus de l’hépatite C) n’est pas considéré comme une seule ligne de traitement.
• Avoir une maladie symptomatique nécessitant un traitement systémique
• Non éligible à un traitement local incluant la radiothérapie ou la chirurgie
• La maladie de stade I peut être éligible uniquement si elle n’est pas candidate à un traitement local (chirurgie ou radiothérapie).
• Clairance de la créatinine mesurée ou estimée ≥ 40 ml/min par la méthode standard de l’établissement

Critères d’exclusion:

• LZM avec transformation histologique en lymphome de haut grade
• Participants ayant reçu l’un des traitements suivants avant l’entrée à l’étude :
  • Traitement par Mosunetuzumab ou d’autres anticorps bispécifiques dirigés contre CD20/CD3
  • Greffe allogénique de cellules souches
  • Un traitement systémique aux corticostéroïdes <20 mg/jour de prednisone ou équivalent et les corticostéroïdes inhalés sont autorisés. La dernière dose de corticostéroïde ≥ 20 mg/jour de prednisone ou équivalent ne sera pas autorisée au cours des 15 derniers jours précédant l’inclusion. L’administration de médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, dose unique de 4 mg/jour de dexaméthasone pour les nausées ou les symptômes B) est autorisée pendant 4 jours sans sevrage.
• Antécédents ou atteinte de lymphome du système nerveux central (SNC) ou d’infiltration leptoméningée
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée
• Antécédents connus ou suspectés de lymphohistiocytose hémophagocytaire