[SKYLINE] TIRAGOLUMAB, ATESOLIZUMAB et CHIMIOTHERAPIE dans le cancer du sein triple négatif - cohorte A

Il s’agit d’une étude de phase II, précédée d’un essai de sécurité, avec deux cohortes indépendantes conçue pour évaluer l’efficacité de l’atezolizumab, tiragolumab et chimiothérapie.

Cohorte A: cancer du sein triple négatif précoce, maladie non métastatique nouvellement diagnostiquée, non traitée auparavant (stade tumoral T1c, stade ganglionnaire N1-2 ou stade tumoral T2-4, stade ganglionnaire N0-2).

Cohorte B: cancer du sein triple négatif métastatique d’emblée ou maladie en rechute locale inopérable, quelle que soit leur expression tumorale PD-L1.

L’atézolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) qui se lie directement à PD-L1 et assure un double blocage des récepteurs PD-1 et B7.1, empêchant l’inhibition de la réponse immunitaire médiée par PD-L1/PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral. L’atezolizumab a été conçu pour ne pas générer de cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

Le tiragolumab est un anticorps monoclonal, inhibiteur de point de contrôle immunitaire anti TIGIT en cours de développement.

Le nab-paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Dans le cadre du nab-paclitaxel, les molécules de paclitaxel sont liées à de l’albumine afin de faciliter l’absorption du médicaments et de limiter sa toxicité (risque allergique lié aux solvants habituellement utilisés).

Le carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

La doxorubicine est un antibiotique cytotoxique anthracyclinique qui peut exercer ses effets anticancéreux selon plusieurs mécanismes, dont l’inhibition de la topo-isomérase II, l’intercalation avec les polymérases de l’ADN et de l’ARN, l’inhibition de l’hélicase et la formation de radicaux libres.

Le cyclophosphamide est un agent alkylant de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées. Il s’agit d’une « pro-drogue » qui doit être transformée en métabolite actif (4-hydroxyperocyclophosphamide) par oxydation (CYP3A4), lui-même métabolisé en aldophosphamide et acroléine (responsable de la toxicité vésicale). Les métabolites actifs sont responsables de l’activité anti-tumorale : alkylation des brins d’ADN avec formation de ponts intra- ou inter-caténaires aboutissant au blocage de la transcription, de la réplication et donc de la mitose. La cellule entre ainsi en apoptose.

Cette fiche concerne le cancer du sein triple négatif précoce (cohorte A) :

Première partie : Administration de Nab-paclitaxel chaque semaine en association avec l’atezolizumab, le tiragolumab et le carboplatine, administrés toutes les 3 semaines pendant 12 semaines.

Deuxième partie: Administration d’Atezolizumab, tiragolumab, doxorubicine et cyclophosphamide toutes les 3 semaines pendant 12 semaines. Les patients subiront une intervention chirurgicale pour la maladie primaire 3 à 6 semaines après la dernière dose de traitement néoadjuvant, suivis de 9 cycles d’atezolizumab 1200 mg et de tiragolumab 600 mg administrés par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic histologique du carcinome du sein, négatif pour les récepteurs aux œstrogènes , négatif pour les récepteurs à la progestérone et HER2 négatif
• Tumeur de stade T1c : stade ganglionnaire N1-2, par au moins une mesure radiographique ou clinique.
• Tumeur de stade T2-4, stade ganglionnaire N0-2, par au moins une mesure radiographique ou clinique.
• Tumeurs de type adénocarcinome du sein multifocales, multicentriques unilatérales ou bilatérales autorisées à condition que tous les foyers soient ER-/PR-/HER2- selon les tests locaux.
• Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.

Critères d’exclusion:

• Femmes enceintes et/ou allaitantes.
• Contre-indications à la TEP/CT au 18F-FDG et/ou à la TEP/CT au 68Ga-FAPI-46.
• Patients chez lesquels des éléments tumoraux ne sont pas détectés par la TEP/TDM au 18F-FDG.
• Cancer du sein de stade TNM T4d (cancer du sein inflammatoire).
• Utilisation de corticostéroïdes (≤ 10 mg de prednisone orale ou équivalent) pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d’hypotension orthostatique et de corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour l’insuffisance corticosurrénalienne autorisée.
• Traitement préalable par anticorps thérapeutique anti-PD-1 ou anti-PD-L1 dans les 6 mois.
• Carcinome connu de type lymphoépithéliome
• Patients présentant une obstruction du flux urinaire (selon le RCP actuel du cyclophosphamide)
• Patients oligométastatiques s’ils nécessitent un traitement locorégional.
• Présence de toute métastase à distance.
• Mutation germinale connue BRCA1 ou BRCA2.
• Contre-indication au traitement par nab-paclitaxel, doxorubicine, cyclophosphamide, carboplatine ou allergie connue à toute substance testée ou à tout excipient (par exemple ; formulations de chimiothérapie ou d’immunothérapie).