[DYNASTY-Breast02] Etude de DB-1303/​BNT323 par rapport à la chimiothérapie choisie par l'investigateur dans le cancer du sein métastatique HER2-Low, à récepteurs hormonaux positifs

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, multicentrique et ouverte sur le DB-1303 par rapport à la chimiothérapie choisie par l’investigateur chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2 faible et HR + dont la maladie a progressé sous thérapie endocrinienne.

Le DB-1303 est un anticorps conjugué médicament, de troisième génération, basé sur un inhibiteur de la topoisomérase-1 ciblant HER2, en cours de développement.

La Capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l’acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines.

Le Paclitaxel ou le Nab-paclitaxel sont des poison sdu fuseau de la famille des taxanes. Le Paclitaxel inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Dans le cadre du nab-paclitaxel, les molécules de paclitaxel sont liées à de l’albumine afin de faciliter l’absorption du médicaments et de limiter sa toxicité (risque allergique lié aux solvants habituellement utilisés).

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental - DB-1303/BNT323: Administration de DB-1303/BNT323 à la dose de 8 mg/kg par voie inaveineuse, le jour 1 de chaque cycle toutes les 3 semaines

Bras comparateur actif - chimiothérapie à agent unique au choix de l’investigateur: Administration d’une chimiothérapie à agent unique au choix de l’investigateur par:

• Capécitabine à la dose de 1 000 ou 1 250 mg/m2, par voie orale, deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d’une période de pause d’une semaine en cycles de 3 semaines.

• Paclitaxel à la dose de 80 mg/m2, par voie intraveineuse, chaque semaine en cycles de 3 semaines.

• Nab-paclitaxel à la dose de 100 mg/m2, par voie intraveineuse, chaque semaine pendant 3 semaines, suivi d’une période de pause d’une semaine en cycles de 4 semaines.

Critères d’inclusion:

• Cancer du sein pathologiquement documenté avancé ou métastatique, HER2-faible (IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-), jamais été signalé auparavant comme HER2-positif (IHC 3+ ou ISH+), HR+ (soit le récepteur des œstrogènes [ER] et/ou le récepteur de la progestérone [PgR] positif [ER ou PgR ≥1 %])
• Echantillon de tissu tumoral disponible pour l’évaluation de HER2 par le laboratoire central.
• Progression de la maladie sous traitement endocrinien + inhibiteur de CDK4/6 dans les 6 mois suivant le début du traitement de première intention pour la maladie métastatique et considérée comme appropriée pour la chimiothérapie comme prochain traitement par l’investigateur, OU Progression de la maladie sur au moins 2 lignes précédentes d’ET avec ou sans thérapie ciblée (telle que CDK4/6, cible mammifère de la rapamycine [mTOR] ou inhibiteurs de la phosphoinositide 3-kinase [PI3-K]) administrée pour le traitement de la maladie métastatique
• Aucune chimiothérapie préalable pour le cancer du sein avancé ou métastatique. Les sujets qui ont reçu une chimiothérapie dans un cadre néo-adjuvant ou adjuvant sont éligibles, à condition qu’ils aient eu un intervalle sans maladie (défini comme la fin de la chimiothérapie systémique jusqu’au diagnostic d’une maladie avancée ou métastatique) de > 12 mois.

Critères d’exclusion:

• Inéligible à toutes les options du bras de chimiothérapie choisi par l’investigateur.
• Traitement antérieur par thérapie anti-HER2.
• Traitement préalable avec un conjugué anticorps-médicament comprenant un dérivé de l’exatecan qui est un inhibiteur de la topoisomérase I.