[TRAK-ER] Un essai de détection précoce de la rechute moléculaire avec le suivi de l'ADN tumoral circulant et le traitement avec PALBOCICLIB plus FULVESTRANT par rapport à l'hormonothérapie standard chez des patientes atteintes d'un cancer du sein ER positif HER2 négatif

La détection d’une rechute moléculaire grâce à l’analyse de l’ADN tumoral circulant (ADNct) peut identifier les patientes atteintes d’un cancer du sein ER positif qui rechutent sous hormonothérapie adjuvante. L’objectif de cette étude est de démontrer que le palbociclib et le fulvestrant peuvent différer ou prévenir la rechute chez les patients présentant une rechute moléculaire détectée par l’ADNct. L’essai TRAK-ER comportera deux phases, une phase de surveillance de l’ADNct et un essai thérapeutique randomisé chez des patients avec un ADNct positif.

L’essai TRAK-ER établira un programme de dépistage de l’ADNct pour les patientes atteintes d’un cancer du sein ER positif recevant un traitement endocrinien adjuvant avec au moins trois années supplémentaires de traitement endocrinien adjuvant standard prévues. Les patients recrutés dans l’étude TRAK-ER présenteront des caractéristiques cliniques à haut risque afin d’identifier les patients présentant un risque plus élevé de rechute future.

Les tests d’ADNct seront utilisés pour identifier les personnes présentant un risque très élevé de rechute (c’est-à-dire celles avec un résultat d’ADNct positif) et randomiser cette population à haut risque entre un traitement endocrinien standard et le palbociclib plus fulvestrant pendant une durée pouvant aller jusqu’à deux ans.

Le Palbociclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (CDK4 et CDK6), protéines nécessaires au cycle cellulaire.

Le Fulvestrant est un antagoniste des récepteurs œstrogéniques , sans effet agoniste qui agit à la fois en régulant à la baisse et en dégradant le récepteur des œstrogènes.

Le Tamoxifène est un anti-estrogène par inhibition compétitive de la liaison de l’estradiol avec ses récepteurs.

Le Létrozole est un agent antitumoral de la famille des inhibiteurs de l’aromatase : il bloque l’aromatase, nécessaire à la synthèse des estrogènes par la glande surrénale et les tissus gras de l’organisme après la ménopause.

L’Exémestane est un agent antihormonal qui appartient à la famille des inhibiteurs de l’aromatase : il bloque l’aromatase, nécessaire à la synthèse des estrogènes par la glande surrénale et les tissus gras de l’organisme après la ménopause.

L’ Anastrozole est un agent antihormonal qui appartient à la famille des inhibiteurs de l’aromatase : il bloque l’aromatase, nécessaire à la synthèse des estrogènes par la glande surrénale et les tissus gras de l’organisme après la ménopause.

L’étude comportera deux groupes après randomisation, le Groupe Comparateur et le Groupe Expérimental :

Groupe Comparateur :

• Les patientes du groupe Comparateur actif recevront une thérapie endocrinienne standard
• Le traitement endocrinien standard se poursuivra jusqu’à 24 mois à l’essai.
• Les thérapies endocriniennes standard comprennent le tamoxifène et les inhibiteurs de l’aromatase (létrozole, anastrazole, exémestane). Ces thérapies deront administrées selon les directives cliniques standards.

Groupe Expérimental :

• Les patientes de ce groupe recevront le Palbociclib et le fulvestrant
• Le traitement par palbociclib plus fulvestrant se poursuivra pendant 24 mois maximum.
• Le palbociclib sera administré 125 mg par voie orale une fois par jour, à partir du cycle 1, les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
• Le fulvestrant 500 mg sera administré les jours 1 et 15 du cycle 1, le cycle 2 jour 1 puis tous les 28 jours par la suite (plus ou moins 3 jours) sous forme de deux injections intramusculaires de 250 mg de fulvestrant à chaque visite. Aucune réduction de dose n’est autorisée.

Critères d’inclusion pour la surveillance de l’ADNc :

• Cancer du sein primaire RE+ et HER2- prouvé histologiquement tel que déterminé par le laboratoire local
• Patientes présentant un cancer du sein à un stade précoce à haut risque selon au moins un des critères suivants :
  • Chirurgie primaire (aucun autre traitement avant la chirurgie)
  • Quatre ganglions lymphatiques axillaires ou plus atteints ou ganglion lymphatique supraclaviculaire positif au moment du diagnostic, ou
  • Taille de la tumeur > 5 cm, quel que soit l’état des ganglions lymphatiques, ou
  • 1-3 ganglions lymphatiques axillaires et au moins un des éléments suivants : i) taille de la tumeur > 3 cm, ii) grade histologique 3 iii) risque génomique élevé défini comme un score de récidive Oncotype Dx >=26, un score Prosigna >=60, un score de risque EPclin >=4,0 ou une catégorie de risque élevé Mammaprint, ou
  • Un risque résiduel prévu de décès d’au moins 15 % dans les 10 ans à l’aide de NHS PREDICT (voir l’annexe A3 sur le calcul du risque résiduel prévu de décès avec PREDICT)
  • Chimiothérapie néoadjuvante (chimiothérapie avant la chirurgie)
  • Au moins un ganglion lymphatique positif (micrométastase ou macrométastase) après chimiothérapie
  • Ganglion lymphatique négatif et taille de la tumeur > 3 cm après chimiothérapie
  • Traitement endocrinien néoadjuvant (traitement endocrinien avant la chirurgie)
• Patients recevant un traitement endocrinien standard avec des inhibiteurs de l’aromatase (létrozole, anastrazole, exémestane), du tamoxifène ou une combinaison de ceux-ci pendant un minimum de 6 mois* et un maximum de 7 ans avec trois années supplémentaires de traitement endocrinien prévues. - Les patientes pré ou périménopausées peuvent également recevoir des analogues de la GnRH.

Critères d’exclusion pour la surveillance de l’ADNc :

• Tout traitement concomitant ou planifié pour le diagnostic actuel de cancer du sein autre qu’un traitement endocrinien adjuvant ou un bisphosphonate.
• Les patients ayant déjà été exposés à un inhibiteur de CDK 4/6 dans le cadre des soins standard ne peuvent s’inscrire qu’au moins 12 mois après la fin du traitement par CDK4/6.
• Une exposition préalable au fulvestrant n’est pas autorisée. - Diagnostic antérieur de cancer, y compris un diagnostic antérieur de cancer du sein au cours des 5 années précédentes, autre que pour un carcinome cutané autre qu’un mélanome ou un carcinome cervical in situ
• Les patients ont déjà participé à un essai thérapeutique au cours duquel le traitement expérimental se poursuit après l’opération. Les patients qui ont participé à un essai clinique sur un inhibiteur de CDK4/6 en traitement adjuvant ne sont pas éligibles. Les patients qui ont reçu un inhibiteur de CDK4/6 uniquement avant une opération, sans utilisation d’adjuvant postopératoire, sont éligibles.

Critères d’exclusion pour la phase interventionnelle :

• Preuve de récidive de la maladie (métastatique ou locale, voir rubrique 6.6 pour la prise en charge des patients présentant des récidives locales potentiellement curables) lors des examens de stadification effectués depuis le résultat positif de l’ADNc.
• Hypersensibilité connue aux excipients du palbociclib plus fulvestrant
• Tout traitement anticancéreux depuis l’inscription à l’étude TRAK-ER autre qu’une hormonothérapie ou un bisphosphonate. Une exposition préalable au fulvestrant n’est pas autorisée.
• Diagnostic d’un cancer alternatif depuis l’inscription à l’essai autre qu’un cancer de la peau autre que le mélanome ou un carcinome cervical in situ