Étude visant à évaluer le risque de syndrome de lyse tumorale chez des patients atteints d'une Leucémie Lymphoïde Chronique non traitée, recevant du VENETOCLAX en association avec de l'OBINUTUZUMAB ou de l'ACALABRUTINIB

Il s’agit d’une étude prospective, ouverte, de phase IIb/III visant à évaluer le risque de syndrome de lyse tumorale (SLT) et à optimiser l’initiation du vénétoclax en association avec l’obinutuzumab ou l’acalabrutinib selon différents schémas posologiques chez des patients atteints de Leucémie Lymphoïde Chronique non traités.

Le Vénétoclax déclenche l’apoptose des cellules leucémique (LLC) en inhibant la protéine anti-apoptotique BCL-2, surexprimée dans ces cellules et associée à la résistance à la chimiothérapie.

L’Acalabrutinib (ACA) est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une molécule de signalisation des voies des récepteurs antigéniques des cellules B (BCR) et des récepteurs de cytokines. La signalisation induite par la BTK stimule la survie et la prolifération des lymphocytes B et est essentielle à l’adhésion, au transport et au chimiotactisme de ces cellules. L’acalabrutinib et son métabolite actif, l’ACP-5862, forment une liaison covalente avec un résidu cystéine au niveau du site actif de la BTK, entraînant ainsi l’inactivation irréversible de la BTK avec des interactions hors cible minimes.

L’Obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l’obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d’action de l’obinutuzumab serait multiple. L’obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).

L’étude est composée de quatre bras randomisés :

Bras expérimental - bras A - Vénétoclax + Obinutuzumab: Administration du vénétoclax par voie orale + obinutuzumab par voie intraveineuse, avec une augmentation progressive du traitement par vénétoclax toutes les 5 semaines.

Bras expérimental - bras B - Vénétoclax + Acalabrutinib: Administration par voie orale du vénétoclax + acalabrutinib, avec une augmentation progressive du traitement par vénétoclax toutes les 5 semaines.

Bras expérimental - bras C - Vénétoclax + Acalabrutinib: Administration par voie orale du vénétoclax + acalabrutinib, avec une augmentation modifié du Vénétoclax (bras A).

Bras expérimental - bras D - Vénétoclax + Acalabrutinib: Administration par voie orale du vénétoclax + acalabrutinib, avec une augmentation modifié du Vénétoclax (bras B).

Critères d’inclusion :

• Diagnostic de leucémie lymphoïde chronique documentée, non traitée antérieurement, nécessitant un traitement selon les critères diagnostiques de l’atelier international sur la leucémie lymphoïde chronique (iwCLL) 2018.
• Les lymphomes à petits lymphocytes (LPL) non traités antérieurement et répondant aux critères de traitement de iwCLL 2018 seront également considérés comme des LLC pour l’éligibilité, le dépistage, le traitement et l’évaluation.
• Une clairance de la créatinine (ClCr) >= 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault est admissible à l’inclusion.

Critères d’exclusion :

• Absence de transformation de Richter.
• Absence de thrombopénie immunitaire active.