[UNLOCK TARLATAMAB] Étude sur le TARLATAMAB chez les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules métastatique/localement avancé et d'autres carcinomes neuroendocrines peu différenciés, avec analyse des biomarqueurs pour caractériser la réponse/résistance - Cohorte 2

Il s’agit d’une étude ouverte, multicentrique, à un seul bras, de phase 2, visant à évaluer les mécanismes d’action et la résistance du tarlatamab dans le cancer du poumon à petites cellules (CPPC) métastatique/localement avancé, quel que soit le niveau d’expression de DLL3, et dans d’autres carcinomes neuroendocrines (CNE) peu différenciés, DLL3 positifs. Cette fiche concerne la cohorte 2, incluant des patients atteints de tumeurs neuroendocrines métastatiques ou localement avancées peu différenciées, dont les carcinomes médullaires de la thyroïde primitifs ou de haut grade (limités à 4 patients), DLL3 positifs en immunohistochimie (définies par un taux de DLL3 ≥ 1 % ou un score H ≥ 1).

Le Tarlatamab (AMG 757) est un anticorps bispécifique (BiTE®) dirigé contre la DLL3 (Delta-like ligand 3) et le CD3 des lymphocytes T. Il permet de rapprocher les lymphocytes T des cellules tumorales exprimant DLL3 et d’induire leur destruction via une cytotoxicité cellulaire dépendante des lymphocytes T.

Cette cohorte comporte un bras unique:

Cohorte 2: Administration de tarlatamab à la dose de 1 mg à J1, 10 mg à J8 et J15, puis toutes les deux semaines, sur un cycle de 28 jours. Le tarlatamab sera administré par voie intraveineuse jusqu’à progression de la maladie, apparition d’une toxicité inacceptable ou retrait du consentement.

Critères d’inclusion :

• Carcinome neuroendocrine (CNE) métastatiques ou localement avancées peu différencié, DLL3 positif.
• Les tumeurs à grandes cellules, à petites cellules ou sans autre spécification sont éligibles.
• La tumeur doit présenter un Ki67 > 20 % ou un taux mitotique > 20 pour 10 champs à fort grossissement.
• Pour le cancer de la prostate, le diagnostic de CNE doit reposer sur une analyse phénotypique, qui peut inclure des marqueurs IHC tels que l’énolase neuronale spécifique (NSE), la chromogranine A ou CD56 dans la majorité de l’échantillon tumoral, ou des altérations moléculaires telles que TP53, Rb1 et PTEN.
• Pour les CNE de l’intestin grêle, les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieur, incluant un traitement à base de platine (résistant ou sensible au platine), et avoir progressé sous traitement standard, tel que déterminé par l’investigateur.
• Pour les CNE de la prostate (CNEP), les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieur, incluant un traitement à base de platine pour le CNEP de novo ou un inhibiteur de la signalisation androgénique (par exemple, abiratérone, enzalutamide, darolutamide et/ou apalutamide) en cas de CPNE d’origine thérapeutique.
• Les patients atteints de CNEP et sans antécédents d’orchidectomie bilatérale doivent continuer à suivre un traitement par analogue de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) pendant toute la durée du protocole thérapeutique.

Critères d’exclusion :

• Patients éligibles à un traitement curatif
• Patients atteints de tumeurs neuroendocrines bien différenciées, quel que soit le grade, phéocromocytome, paraganglyome ou MTC de bas grade
• Signes de pneumopathie interstitielle diffuse ou suspicion à l’imagerie
• Antécédents de pneumopathie récurrente ≥ grade 2, effets indésirables immuno graves ou réactions liées à la perfusion ayant conduit à un arrêt définitif d’immunothérapie
• Périodes de sevrage thérapeutique insuffisantes avant C1J1
• Traitement antérieur par tarlatamab ou inhibiteur DLL3
• Preuve de compression médullaire ou de métastases cérébrales, définies comme étant cliniquement actives et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticoïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les patients présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives ou traitées et asymptomatiques (c’est-à-dire sans signes ni symptômes neurologiques et ne nécessitant pas de traitement par corticoïdes ou anticonvulsivants) peuvent être inclus dans l’étude. L’état neurologique des patients doit être stable depuis au moins deux semaines avant le premier jour du cycle 1.
• Maladie leptoméningée
• Épanchement pleural cliniquement significatif
• Thrombose artérielle récente (< 12 mois)