[NIRVANA LUNG] PEMBROLIZUMAB avec CHIMIO-RADIOTHÉRAPIE concomitante chez les patients atteints d'un CBNPC avancé/métastatique

Etude évaluant l’efficacité et l’innocuité du Pembrolizumab en association avec une chimio-radiothérapie concomitante par rapport au Pembrolizumab en association avec une chimiothérapie chez des patients atteints d’un carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé ou métastatique.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur PD-1 et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Par le blocage de la liaison de PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2 qui sont exprimés dans les cellules présentatrices d’antigène et peuvent être exprimés par les tumeurs ou par d’autres cellules du microenvironnement tumoral, le pembrolizumab potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le paclitaxel et le Nab-paclitaxel sont des poisons du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Dans le cadre du nab-paclitaxel, les molécules de paclitaxel sont liées à de l’albumine afin de faciliter l’absorption du médicaments et de limiter sa toxicité (risque allergique lié aux solvants habituellement utilisés).

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

Le Pemetrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

L’étude est composée de deux groupes randomisés :

Groupe 1 expérimental : Radiothérapie selon choix de l’investigateur parmi SABR ou 3D-CRT avec Pembrolizumab 200 mg par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines et Chimiothérapie selon choix de l’investigateur et l’histologie du cancer (pour le CPNPC épidermoïde: carboplatine AUC6, paclitaxel 200 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, pour le CPNPC non épidermoïde ASC5 du carboplatine ou cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, et pemetrexed 500 mg/m² toutes les 3 semaines)

Groupe 2 comparateur actif : Pembrolizumab 200 mg par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines et Chimiothérapie selon choix de l’investigateur et l’histologie du cancer.

Critères d’inclusion :

• CBNPC avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement (stade IIIB/IIIC/IV), épidermoïde ou non-épidermoïde
• Patients éligibles au traitement par pembrolizumab et chimiothérapie selon l’AMM européenne :
  • Épidermoïde, en association avec le carboplatine et le paclitaxel ou le nab-paclitaxel
  • Non-épidermoïde sans mutations EGFR ou ALK positives, en association avec le pemetrexed et une chimiothérapie à base de platine
• Métastases et/ou tumeur primitive éligibles à la radiothérapie conventionnelle tridimensionnelle (3D-CRT) ou à la radiothérapie stéréotaxique ablative (SABR).

Critères d’exclusion :

• CPNPC non-épidermoïde avec mutations tumorales activables, mutations activatrices de l’EGFR ou translocation ALK. Remarque : la documentation de ces mutations pour l’histologie non-épidermoïde est obligatoire en tant que standard de prise en charge
• CBNPC stade IIIB/IIIC éligible aux traitements curatifs (radiothérapie ou chirurgie thoracique) en première ligne de traitement
• Traitement antérieur par co-stimulation des lymphocytes T ou agents ciblés sur les points de contrôle immunitaires. Le CPNPC de stade I-III ayant déjà reçu une immunothérapie anti-PD(L)1 en monothérapie et développant finalement des métastases reste éligible (période minimale d’élimination de l’immunothérapie de 3 mois).
• Carcinomatose leptoméningée, ou métastases aux contours indistincts rendant le ciblage impossible
• Patient présentant des signes de métastases actives (présence de symptômes ou nécessitant un traitement aux stéroïdes) du système nerveux central (SNC) et/ou de méningite carcinomateuse. Un patient présentant des métastases cérébrales peut être inclus s’il est asymptomatique et ne nécessite pas de stéroïdes
• Métastases situées à moins de 3 cm des structures préalablement irradiées (doses EQD2)
• Traitement concomitant par corticoïdes > 10 mg
• Neuropathie périphérique préexistante d’une sévérité de grade ≥ 2 selon NCI CTCAE v5.0