[TUC-TOC] TUCATINIB en association avec l'ETOPOSIDE oral et le TRASTUZUMAB chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2+

Il s’agit d’une étude ouverte et multicentrique de phase II visant à évaluer l’efficacité, l’innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l’association tucatinib - VP16 oral -trastuzumab chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif après progression sous tucatinib - capécitabine - trastuzumab ou toxicité liée à la capécitabine.

Le tucatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase réversible, puissant et sélectif ciblant l’HER2. Il inhibe la croissance des tumeurs stimulées par l’HER2.

Le VP16 ou étoposide est un inhibiteur de la topoisomérase II, l’étoposide appartient à la famille des épipodophyllotoxines. Il entraîne des cassures double brin et inhibe l’entrée en mitose des cellules tumorales.

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2). Il se lie au niveau du domaine juxta-membranaire de HER-2, ce qui inhibe la cascade de signalisation dépendante de HER-2 et induit une cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

L’étude est composée d’un bras :

Expérimental - Association tucatinib - étoposide oral - trastuzumab : Administration d’une dose d’étoposide définie par jour par voie orale + trastuzumab à la dose de 600 mg en sous cutanée dose fixe ou à la dose 6 mg/kg par voie intra-veineuse, toutes les 3 semaines + tucatinib à la dose de 300 mg par voie orale deux fois par jour. BID.

Critères d’inclusion :

• Première progression de la maladie sous tucatinib-capécitabine-trastuzumab OU contre-indication médicale à l’initiation ou à la poursuite de la capécitabine en association avec le tucatinib-trastuzumab (décision de l’investigateur basée sur les antécédents médicaux du patient, déficit en DPD et/ou toxicité de la capécitabine de grade 2 ou supérieur)
• Carcinome du sein HER2+ confirmé histologiquement (directives ASCO/CAP) avec tissu tumoral archivé disponible
• Les participants doivent être capables d’avaler des gélules
• Les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles sauf si un traitement urgent est nécessaire ou si le temps écoulé depuis la radiothérapie du cerveau entier est ≥ 21 jours avant la première dose de traitement, si le temps écoulé depuis la radiochirurgie stéréotaxique est ≥ 7 jours avant la première dose de traitement, ou si le temps écoulé depuis la résection chirurgicale est ≥ 28 jours.

Critères d’exclusion :

• Avoir déjà été traité avec :
  • lapatinib dans les 12 mois suivant le début du traitement à l’étude (sauf dans les cas où le lapatinib a été administré pendant ≤ 21 jours et a été interrompu pour des raisons autres que la progression de la maladie ou une toxicité sévère)
  • nératinib, afatinib ou autre HER2/EGFR ou HER2 ITK expérimental à tout moment auparavant (à l’exception des patients déjà sous tucatinib qui continuent sans interruption).
• Patients prétraités par tucatinib et qui ont reçu une dose réduite de tucatinib (<300 mg deux fois par jour) non éligibles à la phase de rodage de sécurité
• Métastases leptoméningées ou métastases cérébrales nécessitant un traitement symptomatique immédiat ou une corticothérapie à forte dose (≥ 2 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent)
• Crises partielles généralisées ou complexes mal contrôlées (> 1/semaine), ou progression neurologique due à des métastases cérébrales malgré un traitement dirigé sur le SNC