#NCT06646445 #2023-509322-22-00
Cancer du colon Cancer du rectum Phase 2

[PREMICES] Pembrolizumab néoadjuvant associé à une stratégie de surveillance active pour le cancer du côlon localisé dMMR/MSI-H

Mis à jour le 9 avr. 2026

L’objectif de cette étude de phase II multicentrique, ouverte et randomisée en deux étapes est d’évaluer le pembrolizumab néoadjuvant associé à une surveillance active chez les patients atteints d’un cancer colorectal (CCR) localisé présentant un déficit du système de réparation des mésappariements (dMMR) et une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H). L’essai PREMICES repose sur l’hypothèse qu’une prise en charge non chirurgicale est efficace pour le CCR localisé dMMR/MSI-H lorsqu’il est traité par pembrolizumab néoadjuvant.

Les patients éligibles seront randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit le pembrolizumab associé à une surveillance active (bras expérimental A), soit la stratégie standard de résection chirurgicale ± chimiothérapie adjuvante (bras B).

Médicaments administrés

  • Pembrolizumab
    Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
  • Fluorouracile
    Antimétabolite (analogue de l'uracile)
  • Capecitabine
    La capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.
  • Oxaliplatine
    L' oxaliplatine est un dérivé du platine appartenant à la famille des alkylants. Ses métabolites interagissent avec l'ADN pour former des ponts inter- et intra-brins entre deux guanines adjacentes, ce qui interrompt la synthèse de l'ADN et entraîne la mort cellulaire.

Description des bras de traitement

Bras expérimental A (Pembrolizumab associé à une surveillance active) (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental évaluant le pembrolizumab néoadjuvant (200 mg IV toutes les 3 semaines pendant 8 cycles ± jusqu’à 17 cycles au total) associé à une surveillance active non chirurgicale comprenant des examens TAP-CT et des coloscopies avec biopsies programmés.

Bras B (Résection chirurgicale ± chimiothérapie adjuvante) (COMPARATEUR_ACTIF) : Bras comparateur actif de traitement standard comprenant une résection chirurgicale (≤ 21 jours après la randomisation) suivie d’une chimiothérapie adjuvante choisie par l’investigateur (5-fluorouracile ou capécitabine ± oxaliplatine pendant 3 à 6 mois).

Critères d'inclusion

  • Adénocarcinome du côlon ou du tiers supérieur du rectum nouvellement diagnostiqué et confirmé histologiquement. NB : le matériel doit être disponible à partir de la biopsie effectuée lors de la coloscopie.
  • L'évaluation radiologique de la tumeur lors du dépistage, réalisée dans les 21 jours précédant l'inclusion selon les critères RECIST v1.1 par tomodensitométrie (TDM) thoracique, abdominale et pelvienne, a montré une maladie localisée résécable (cT0-4 cN0-2 cM0) et l'absence de métastases.
  • Le statut tumoral dMMR et/ou MSI-H (instabilité microsatellitaire élevée) est défini comme suit : perte d’expression d’au moins une protéine MMR (MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2) ou d’un couple dimérique (MLH1 et PMS2 ou MSH2 et MSH6) en immunohistochimie (IHC ; avec les anticorps hMLH1, hMSH2, hMSH6 et hPMS2), et/ou présence d’au moins trois marqueurs instables par PCR multiplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 et NR-27). Remarque : en cas de présence de deux marqueurs instables par PCR, la confirmation du statut dMMR par IHC ou la comparaison du test PCR avec un tissu normal apparié est requise. En cas de perte d’expression d’une seule protéine MMR par IHC ou de tout autre profil IHC, la confirmation du statut MSI par PCR multiplex est requise. L'accord du promoteur concernant le statut dMMR/MSI est obligatoire pour inclure le patient (le dossier du patient [un courriel anonymisé] doit être envoyé au promoteur avant l'inclusion). Le promoteur enverra un courriel d'approbation ou de refus d'inclusion du patient dans les 24 heures suivant la réception du courriel de l'investigateur. En cas de discordance entre l'IHC et la PCR, la décision finale concernant le statut dMMR/MSI sera prise par le promoteur ou l'investigateur coordinateur.
  • Échantillons de tissu tumoral primaire (biopsies archivées ou fraîches) prélevés lors de la coloscopie, avec disponibilité des images (obligatoire). NB : L’accord du patient sera spécifiquement demandé pour les images endoscopiques dans la note d’information patient, ainsi que son consentement éclairé pour leur utilisation en tant que données cliniques susceptibles d’être analysées et présentées dans des publications. Ces données seront utilisées de la même manière que les autres données personnelles. Leur confidentialité sera préservée.
  • État hématologique, fonction rénale et hépatique adéquats, obtenus dans les 14 jours précédant la randomisation du traitement à l'étude : numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L ; plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL ; créatininémie < 150 µM ou clairance > 50 ml/min (selon les formules MDRD ou Cockcroft et Gault) ; bilirubinémie ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ; phosphatases alcalines < 5 × LSN ; alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 × LSN.
  • Un rapport international normalisé (INR), un temps de prothrombine (TP) et un temps de céphaline activée (TCA) ≤ 1,5 × LSN, sauf chez le patient sous traitement anticoagulant qui doit présenter un TP-INR-TCA dans la plage thérapeutique, est jugé approprié par l'investigateur.
  • Ne présente aucune contre-indication à l'administration d'oxaliplatine, de capécitabine ou de 5-fluorouracile, selon leurs résumés respectifs des caractéristiques du produit (RCP).
  • Peut subir une intervention chirurgicale et recevoir un traitement adjuvant (chimiothérapie) dans le cadre des soins standards.
  • Une participante est admissible à l'étude si elle n'est ni enceinte ni allaitante et si l'une des conditions suivantes est remplie : i) Elle est une femme en ménopause, c'est-à-dire : âgée de 45 ans ou plus et n'ayant pas eu ses règles depuis plus d'un an ; présentant une aménorrhée depuis moins de deux ans sans hystérectomie ni ovariectomie et un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude (dépistage) ; après une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes, toute hystérectomie ou ovariectomie documentée doit être confirmée par les dossiers médicaux de l'intervention ou par une échographie, une IRM ou un scanner ; ii) Test sanguin de grossesse négatif dans les 72 heures précédant la première dose de pembrolizumab. et iii) Si la patiente est une femme en âge de procréer, elle doit accepter d'utiliser une méthode contraceptive très efficace (Annexe 24.9) depuis la sélection des patients pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois suivant la dernière dose de pembrolizumab.
  • Un patient de sexe masculin est admissible à participer à l'étude s'il accepte les conditions suivantes pendant le traitement et pendant les 4 mois suivant la dernière dose de pembrolizumab : i) s'abstenir de tout don de sperme ; ii) utiliser une contraception/barrière comme suit : accepter d'utiliser un préservatif masculin lors de tout rapport sexuel avec une femme en âge de procréer qui n'est pas enceinte ; accepter d'utiliser un préservatif masculin lors de toute activité permettant le passage du sperme vers une autre personne.
  • Patient disposé et capable de se conformer aux visites programmées, au calendrier de traitement, aux analyses de laboratoire, aux biopsies tumorales et aux autres exigences de l'étude
  • Inscription au système national de santé (PUMa - Protection universelle maladie incluse)
  • Consentement éclairé signé et daté (CE)
  • Âgé de 18 ans et plus
  • Un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1
  • moins...

Critères d'exclusion

  • Tumeur difficilement résécable
  • Adénocarcinome colorectal bifocal
  • Cancer du rectum moyen ou inférieur localement avancé (< 10 cm de la marge anale sur l'IRM, coupe sagittale) classé cT3/T4 et/ou N+ et/ou avec une marge circonférentielle prédictive > 2 mm sur l'IRM pré-traitement. NB : pour les cancers du rectum, la marge tumorale par rapport à la marge anale doit être indiquée sur le compte rendu d'endoscopie.
  • Métastases (maladie de stade IV)
  • Un traitement antérieur par un anticorps anti-PD(L)1, anti-LAG-3 ou anti-CTLA-4, ou par tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de points de contrôle immunitaire, y compris un traitement antérieur par des vaccins antitumoraux ou d'autres agents antitumoraux immunostimulants, constitue un critère d'exclusion.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement à l'étude
  • Trouble hémostatique préexistant ou affection médicale nécessitant une anticoagulation chronique qui ne peut être interrompue aux fins de la résection tumorale ou des biopsies endoscopiques spécifiées dans l'étude.
  • Antécédents de maladie cardiaque non contrôlée ou symptomatique
  • Antécédent de cancer actif au cours des 3 dernières années, à l'exception : i/ des cancers localement curables et apparemment guéris (par exemple, carcinome épidermoïde cutané, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein) ; ii/ d'un cancer non colorectal associé au syndrome de Lynch en rémission complète depuis plus d'un an.
  • Le patient est séropositif pour le VIH et présente un taux de lymphocytes CD4+ < 600 cellules/ml ou une charge virale détectable.
  • Présente un déficit complet ou partiel en dihydropyrimidine déshydrogénase (uracilemie ≥ 16 ng/ml). En particulier, le taux d'uracilemie doit être déterminé avant l'inclusion du patient. Les patients présentant une uracilemie anormale seront exclus.
  • Le patient doit présenter une hépatite B active (VHB, définie par un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs]) ou une hépatite C (VHC) avant son inclusion. Remarque : les patients ayant des antécédents d'infection par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définie par un test AgHBs négatif et un test positif aux anticorps anti-HBc) sont éligibles. Remarque : les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si le test PCR pour l'ARN du VHC est négatif.
  • Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'étude pour cause de maladie géographique, sociale ou psychiatrique.
  • Patient placé sous tutelle, curatelle, mesure de protection judiciaire ou sous décision administrative, ou incapable de donner son consentement
  • Tout antécédent de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la vascularite ou la glomérulonéphrite, NB : Les antécédents d'hypothyroïdie auto-immune sous dose stable d'hormones thyroïdiennes de substitution peuvent être un critère d'admissibilité.
  • Antécédents de pneumopathie (non infectieuse) ayant nécessité une corticothérapie systémique ou pneumopathie actuelle
  • Toute vaccination par un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ou toute administration de ce type est prévue pendant l'étude.
  • Antécédent de greffe de moelle osseuse allogénique ou de greffe d'organe solide
  • Le traitement par corticostéroïdes systémiques ou autres immunosuppresseurs systémiques (notamment prednisone, dexaméthasone, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et anti-TNF) doit être instauré dans les 14 jours (2 semaines) précédant la première administration du traitement expérimental ou pendant toute la durée de l'étude. L'administration de corticostéroïdes inhalés ou topiques et les traitements de substitution surrénalienne à des doses supérieures à 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
  • Traitement anticancéreux en cours pour un autre cancer (à discuter avec le coordinateur dans le cas d'une hormonothérapie chez les patients atteints d'un cancer de la prostate ou du sein)
  • Hypersensibilité connue à l'un des excipients du pembrolizumab, NB : L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate-80 (E433).
  • moins...
Pathologies requises
Cancer du colon Cancer du rectum
Sous-types histologique requis
Adénocarcinome
Stade requis
Localisé
Anomalies génétiques requises
MSI/dMMR
Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
Aucune
Précédents traitements au stade localisé requis
Naïf de traitement systémique
Précédents traitements au stade localisé exclus
Immunothérapie
ECOG Maximum
1 - Restreint dans les activités physiques fatigan...
Âge minimum
18

Centres d'investigation

1 centre investigateur en cours de recrutement

Hôpital Saint Antoine AP-HP Recrutement actif
184 Rue du Faubourg Saint-Antoine 75012 Paris France

Sponsors

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