Étude de l'AMIVANTAMAB et du FOLFIRI par rapport au CETUXIMAB/BEVACIZUMAB et au FOLFIRI chez des participants atteints d'un cancer colorectal de type sauvage KRAS/NRAS et BRAF ayant déjà reçu une chimiothérapie

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée et ouverte de l’amivantamab + FOLFIRI versus cétuximab/bévacizumab + FOLFIRI chez des participants atteints d’un cancer colorectal récurrent, non résécable ou métastatique de type sauvage KRAS/NRAS et BRAF ayant reçu une chimiothérapie antérieure.

L’Amivantamab est un anticorps bispécifique anti EGFR-MET de type IgG1, entièrement humain, à faible teneur en fucose, présentant une activité immunitaire à médiation cellulaire, ciblant les tumeurs présentant des mutations activatrices par insertion dans l’exon 20 de l’EGFR. L’amivantamab se lie aux domaines extracellulaires de l’EGFR et de MET. L’amivantamab perturbe les fonctions de signalisation de l’EGFR et de MET en bloquant la liaison du ligand et en accroissant la dégradation de l’EGFR et de MET, empêchant ainsi la croissance et la progression de la tumeur. La présence de l’EGFR et de MET à la surface des cellules tumorales permet également de cibler ces cellules pour une destruction par les cellules effectrices immunitaires telles que les cellules Natural Killer et les macrophages, via une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et des mécanismes de trogocytose.

Le Folfiri est un protocole de chimiothérapie composé de 5-fluorouracile, de leucovorine calcique [acide folinique] ou de lévoleucovorine et d’irinotécan.

Le Cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) inhibant de manière compétitive la liaison de l’EGF au récepteur EGFR. L’inhibition de la fonction du récepteur à l’EGF permet le contrôle de nombreux processus oncogéniques et en particulier le contrôle de la prolifération cellulaire tumorale. L’engagement de l’EGFR par le cetuximab provoque son internalisation, réduisant ainsi la signalisation médiée par celui-ci. Enfin, le cetuximab lié à l’EGFR peut déclencher une cytotoxicité dépendante de l’anticorps, induisant la lyse des cellules tumorales.

Le Bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l’angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l’activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental - Bras A - Amivantamab + FOLFIRI: Administration d’Amivantamab + FOLFIRI (composé de 5-fluorouracile, de leucovorine calcique [acide folinique] ou de lévoleucovorine et d’irinotécan) comme schéma de chimiothérapie pendant des cycles de traitement de 28 jours jusqu’à progression radiographique de la maladie ou que d’autres critères d’arrêt soient remplis.

Bras comparateur actif - Bras B - Cetuximab ou Bevacizumab + FOLFIRI: Administration de Cetuximab ou de Bevacizumab + FOLFIRI comme schéma de chimiothérapie pendant des cycles de traitement de 28 jours jusqu’à progression radiographique de la maladie ou que d’autres critères d’arrêt soient remplis.

Critères d’inclusion :

• Adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement ou cytologiquement. Les participants doivent avoir une maladie récurrente, non résécable ou métastatique
• Avoir reçu un diagnostic de tumeur de type sauvage (WT) KRAS, NRAS et BRAF tel que déterminé par des tests locaux
• Le participant doit avoir reçu 1 ligne de traitement systémique (à base de fluoropyrimidine et d’oxaliplatine) pour un cancer colorectal métastatique (mCRC), avec une progression radiographique de la maladie documentée sur ou après cette ligne de traitement. Les participants peuvent recevoir un anti-VEGF comme ligne de traitement préalable.

Critères d’exclusion :

• A des antécédents médicaux de pneumopathie interstitielle (PID) (non infectieuse) / pneumopathie / fibrose pulmonaire ou a une PID / pneumopathie / fibrose pulmonaire actuelle, ou en cas de suspicion de PID / pneumopathie / fibrose pulmonaire la fibrose ne peut être exclue par imagerie lors de la sélection
• Participant présentant un déficit connu de réparation des mésappariements (dMMR)/un statut d’instabilité microsatellite élevée (MSI-H) qui n’a pas reçu de traitements d’immunothérapie
• Participant présentant une tumeur connue positive/amplifiée au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2)
• A déjà été exposé à l’irinotécan, à tout agent ciblant EGFR ou à MET.