#NCT05912075 #2024-511963-28-00
Cancer du rectum Phase 1

Radiothérapie préopératoire et ASTX660 dans le cancer du rectum

Mis à jour le 24 janv. 2026

Comparaison de deux bras de traitement :

  • Chimiothérapie suivie de tolinapant (ASTX660) en association avec une radiochimiothérapie de longue durée (RCLD), et

  • Tolinapant (ASTX660) en association avec une radiothérapie de courte durée (RCCD) suivie d’une chimiothérapie. Pour chaque patient, le bras de traitement sera attribué selon les critères suivants : les patients seront affectés au bras chimiothérapie suivie de RCLD, sauf s’ils présentent au moins un des critères suivants : contre-indication au protocole mFOLFIRINOX (notamment intolérance à l’irinotécan et polymorphisme UGT1A1*28), âge supérieur à 75 ans, état général incompatible avec le protocole de radiothérapie de la RCLD. Dans ce cas, les patients seront affectés au bras RCCD.

Le tolinapant (ASTX660) sera administré par voie orale une fois par jour pendant 7 jours consécutifs, une semaine sur deux, pendant 10 semaines (une semaine de traitement suivie d’une semaine d’arrêt).

Les deux groupes de traitement comprendront une phase d’escalade de dose pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour la phase II (DRP2), suivie d’une phase d’expansion au cours de laquelle jusqu’à 21 sujets recevront la dose recommandée pour la phase II (DRP2). Le recrutement des patients pour les deux groupes sera simultané.

Médicaments administrés

  • Folfirinox modifié
    Procotole de chimiothérapie composé d'irinotécan 180 mg/m2, oxaliplatine 85 mg/m2, elvorin 200 mg/m2 suivie d'une perfusion continue de 46 heures (2 400 mg/m2)
  • Capecitabine
    La capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.
  • Capox
    Protocole de chimiothérapie composé de Capécitabine et Oxaliplatine.
  • FOLFOX4
    Le FOLFOX4 est un protocole de chimiothérapie qui comprend de l’oxaliplatine (dérivé du platine appartenant à la famille des alkylants), de l’acide folinique et du 5-FU (antimétabolite).
  • TOLINAPANT
    Le TOLINAPANT (ASTX660) est antagoniste des IAP (Inhibitor of Apoptosis Proteins), principalement cIAP1/2 et XIAP, en cours de développement.

Description des bras de traitement

LCRT (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental avec 6 cycles de mFOLFIRINOX suivis d’une radiothérapie pelvienne à long terme (50 Gy en 25 fractions) concomitante avec la capécitabine (800 mg/m2 BID) et le tolinapant (ASTX660) administrés par voie orale une semaine sur deux pendant 10 semaines.

SCRT (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental avec radiothérapie pelvienne de courte durée (25 Gy en 5 fractions) associée au tolinapant (ASTX660) pendant 10 semaines, suivie d’une chimiothérapie (FOLFOX4 toutes les 2 semaines pendant 9 cycles ou CAPOX toutes les 3 semaines pendant 6 cycles).

Critères d'inclusion

  • Cancer du rectum localement avancé pour lequel une résection primaire sans chimioradiothérapie a peu de chances d'obtenir des marges saines, définies par : une distance entre la tumeur ou son ganglion lymphatique et le fascia mésorectal ≤ 2 mm sur l'IRM pelvienne au moment du diagnostic et/ou N2
  • Aucune preuve de maladie métastatique à la tomodensitométrie (thorax et abdomen), y compris de métastases résécables.
  • Âge : ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
  • Indice de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0 ou 1
  • Fonctions organiques acceptables, attestées par les données de laboratoire suivantes : aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,0 × limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN ; nombre absolu de neutrophiles (NAN) : ≥ 2 000 cellules/mm³ ; nombre de plaquettes : ≥ 100 000 cellules/mm³ ; hémoglobine : ≥ 9,0 g/dL ; créatininémie ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine calculée (par la formule de Cockcroft-Gault ou une autre formule acceptée) ou mesurée ≥ 50 mL/min ; amylase et lipase ≤ 1,5 × LSN ; fonction de coagulation sanguine adéquate, attestée par un rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5.
  • Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique β-HCG négatif dans les 3 jours précédant l'administration du premier traitement de l'étude et/ou un test de grossesse urinaire 12 heures avant l'administration du premier traitement de l'étude.
  • Les participantes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace ou d'être stérilisées chirurgicalement, ou de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à six mois après la dernière administration du médicament expérimental. Sont considérées comme en âge de procréer les femmes qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale ou qui n'ont pas été aménorrhéiques depuis plus d'un an. Les participants de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace dès la première administration du traitement expérimental et jusqu'à six mois après la dernière administration. Il est également recommandé que la partenaire en âge de procréer utilise une méthode de contraception très efficace.
  • Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole. Il doit être en mesure et disposé à se conformer aux visites et procédures de l'étude, conformément au protocole.
  • Le patient doit être affilié à un système de sécurité sociale ou en être bénéficiaire.
  • moins...

Critères d'exclusion

  • Antécédents de radiothérapie dans la région pelvienne
  • Antécédents de chirurgie rectale
  • Traitement expérimental antérieur du cancer du rectum
  • Antécédents ou risque de maladie cardiaque, attestés par au moins un des critères suivants : * Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) anormale (< 50 %) à l’échocardiographie (ECHO) ou à la scintigraphie myocardique synchronisée (MUGA) * Insuffisance cardiaque congestive de grade 3 ou plus selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA), définie par une limitation marquée de l’activité et un confort uniquement au repos * Cardiopathie instable, notamment angine de poitrine instable ou hypertension artérielle, définie par la nécessité d’une hospitalisation d’au moins une nuit au cours des 3 derniers mois (90 jours) * Antécédents ou présence d’un bloc de branche gauche complet, d’un bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, d’un stimulateur cardiaque ou d’une arythmie cliniquement significative * Traitement concomitant par un médicament allongeant l’intervalle QT et susceptible d’induire des torsades de pointes, et qui ne peut être interrompu au moins 2 semaines avant le début du traitement par tolinapant (ASTX660) * Antécédents personnels de syndrome du QT long ou d’arythmies ventriculaires, notamment Bigéminisme ventriculaire * ECG de dépistage à 12 dérivations avec intervalle QTc mesurable (selon la correction de Fridericia ou de Bazett) ≥ 470 ms * Toute autre affection qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait exposer le sujet à un risque cardiaque accru
  • Toute contre-indication à l'IRM (par exemple, les sujets porteurs de stimulateurs cardiaques, claustrophobes, en surpoids, etc.).
  • Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 derniers mois.
  • Aucun autre traitement anticancéreux ne sera administré pendant la participation à l'étude. (Toutefois, un consentement éclairé peut être signé pendant le traitement par mFOLFIRINOX pour les patients souhaitant participer au bras LCRT).
  • Hypersensibilité au tolinapant (ASTX660) ou aux excipients du médicament, ou à tout autre composant du traitement à l’étude, notamment : * 5-FU, capécitabine et déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), ou * Oxaliplatine, ou * Irinotécan et maladie de Gilbert connue ou génotype UGT1A1 (bras LCRT uniquement)
  • Affections préexistantes susceptibles de contre-indiquer la radiothérapie, par exemple fistules, colite ulcéreuse sévère (y compris chez les patients prenant actuellement de la sulfasalazine), maladie de Crohn active, adhérences antérieures.
  • Affection préexistante qui contre-indiquerait la chimiothérapie, par exemple une pneumopathie, une fibrose pulmonaire, une anémie pernicieuse ou d'autres anémies dues à une carence en vitamine B12.
  • Risque médical élevé dû à des maladies systémiques (par exemple, infections non contrôlées, diabète non contrôlé) en plus de la maladie faisant l'objet de l'étude
  • Maladie mettant la vie en danger, dysfonctionnement important d'un système organique ou autre affection qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou l'intégrité des résultats de l'étude, ou interférer avec l'absorption ou le métabolisme du tolinapant (ASTX660)
  • Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin et/ou occlusion intestinale) ou résection intestinale importante susceptible d'altérer l'absorption et la biodisponibilité du médicament à l'étude. Troubles importants de la fonction intestinale (par exemple, incontinence fécale sévère ou nécessité de prendre plus de 6 mg de lopéramide par jour).
  • Antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ; ou résultats séropositifs compatibles avec une infection active par le virus de l’hépatite B (VHB) ou par le virus de l’hépatite C (VHC).
  • Neuropathie sensitive périphérique de grade >2
  • Grossesse ou allaitement en cours
  • Patient placé sous tutelle ou privé de sa liberté par une décision judiciaire ou administrative, ou incapable de donner son consentement.
  • Le vaccin contre la fièvre jaune et les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués en raison du risque d'infection grave induite par le vaccin.
  • moins...
Pathologies requises
Cancer du rectum
Stade requis
Localisé Localement avancé
Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
Aucune
Précédents traitements au stade localisé requis
Naïf de traitement systémique
Précédents traitements au stade localisé exclus
Chirurgie Radiothérapie
Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
Naïf de traitement systémique
Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
Chirurgie Radiothérapie
ECOG Maximum
1 - Restreint dans les activités physiques fatigan...
Âge minimum
18

Centres d'investigation

1 centre investigateur en cours de recrutement

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