[DESTINY-Endometrial01] Étude de phase III évaluant le TRASTUZUMAB DERUXTECAN associé au RILVEGOSTOMIG ou au PEMBROLIZUMAB comme traitement de première intention du cancer de l'endomètre exprimant HER2 (IHC 3+/2+) et capable de réparer les mésappariements (pMMR)

Il s’agit d’une étude de phase III, ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique, en aveugle, comparant l’association Trastuzumab déruxtécan (T‑DXd) associé au Rilvegostomig ou au Pembrolizumab à une chimiothérapie associée au Pembrolizumab en première intention chez des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre primitif avancé (stade III/IV) ou récidivant, exprimant HER2 (IHC 3+/2+) et pMMR.

Le Trastuzumab déruxtécan (T‑DXd) est un conjugué anticorps‑médicament dirigé contre HER2 ; après liaison à HER2 et internalisation, la charge cytotoxique (inhibiteur de topoisomérase I) est libérée et induit des lésions de l’ADN.

Le Rilvegostomig est un anticorps bispécifique ciblant simultanément PD‑1 et TIGIT afin de lever deux freins immunitaires et potentialiser la réponse antitumorale.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal anti‑PD‑1 qui bloque l’interaction PD‑1/PD‑L1/PD‑L2 et réactive l’immunité antitumorale.

Le Carboplatine est un sel de platine formant des liaisons avec l’ADN (pontages inter/intra‑brins), bloquant la réplication et entraînant la mort cellulaire.

Le Paclitaxel est un poison du fuseau (taxane) ; il inhibe la dépolymérisation de la tubuline, stabilise les microtubules et bloque la mitose, interrompant la division et la réplication cellulaires.

L’étude est composée de bras randomisés :

Bras expérimental - Bras A – T‑DXd + Rilvegostomig : Administration de T‑DXd par perfusion IV toutes les 3 semaines associé à du rilvegostomig par perfusion IV toutes les 3 semaines, jusqu’à progression ou autre critère d’arrêt.

Bras expérimental - Bras B – T‑DXd + Pembrolizumab : Administration de T‑DXd par perfusion IV toutes les 3 semaines associé à du pembrolizumab par perfusion IV (toutes les 3 semaines), jusqu’à progression ou autre critère d’arrêt.

Bras comparateur- Bras C – Carboplatine + Paclitaxel + Pembrolizumab : Administration de carboplatine + paclitaxel + pembrolizumab par perfusion IV toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, puis entretien par pembrolizumab toutes les 6 semaines jusqu’à 14 cycles (total ≈ 20 cycles / ~24 mois). Docétaxel possible en remplacement du paclitaxel en cas d’hypersensibilité.

Critères d’inclusion:

• Carcinome épithélial de l’endomètre confirmé histologiquement (toutes histologies sauf sarcomes ; carcinosarcomes autorisés).
• Après une intervention chirurgicale ou une biopsie diagnostique, le participant doit être atteint d’une maladie primaire avancée (stade III/IV) ou d’un premier cancer de l’endomètre récurrent et répondre à au moins un des critères suivants :
  • Maladie de stade III primaire (selon FIGO 2023) avec une maladie mesurable au départ selon RECIST 1.1 sur la base de l’évaluation de l’investigateur.
  • Maladie de stade IV primaire (selon FIGO 2023) indépendamment de la présence d’une maladie mesurable au départ.
  • Première maladie récurrente, indépendamment de la présence d’une maladie mesurable au départ.
• Expression HER2 (IHC 3+ ou 2+) confirmée par test central.
• Statut pMMR confirmé par test central.
• Naïfs de traitement anticancéreux systémique de première intention. Les participants peuvent avoir reçu une ligne antérieure de chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante à visée curative (chimiothérapie ou chimioradiothérapie) si une récidive ou une progression de la maladie est survenue ≥ 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie. L’administration préalable de trastuzumab en contexte adjuvant/néoadjuvant est autorisée. Aucune exposition préalable aux ADC ou aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, y compris (mais sans s’y limiter) les anticorps anti-PD-1/PD-L1/PD-L2 et anti-CTLA-4 et les vaccins anticancéreux thérapeutiques. Les participantes peuvent avoir reçu une radiothérapie antérieure pour le traitement d’un cancer de l’endomètre. La radiothérapie antérieure pouvait inclure une radiothérapie pelvienne, une radiothérapie pelvienne/para-aortique à champ étendu et/ou une curiethérapie intravaginale. Une période d’arrêt du traitement adéquate est requise.

Critères d’exclusion :

• Compression de la moelle épinière ou métastases cliniquement actives du système nerveux central