[KRYSTAL-4] Étude comparant l'ADAGRASIB associé au PEMBROLIZUMAB et la CHIMIOTHERAPIE à un PLACEBO associé au PEMBROLIZUMAB et la CHIMIOTHERAPIE chez des participants atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde non traité présentant une mutation KRAS G12C

Il s’agit d’un essai de phase III randomisé, en double aveugle, comparant l’Adagrasib associé au Pembrolizumab associé à une chimiothérapie, versus placebo associé au Pembrolizumab associé à une chimiothérapie, chez des participants atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde, localement avancé ou métastatique, non précédemment traité et porteur d’une mutation KRAS G12C.

L’Adagrasib est un inhibiteur sélectif irréversible de la mutation KRAS G12C. Il a l’AMM dans certaines indications.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le Pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental - Adagrasib: Administration d’Adagrasib + Pembrolizumab + chimiothérapie (Carboplatine / Pémétrexed / Cisplatine) aux doses spécifiées à des jours précis

Bras comparateur placebo: Administration de placebo + Pembrolizumab + chimiothérapie (Carboplatine / Pémétrexed / Cisplatine) aux doses spécifiées à des jours précis

Critères d’inclusion :

• Diagnostic de CPNPC non épidermoïde confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec mise en évidence d’une mutation KRAS G12C par le tissu tumoral et/ou l’acide désoxyribonucléique tumoral circulant (ADNtc).
• Maladie localement avancée ou métastatique.
• Aucun traitement anticancéreux systémique antérieur administré pour une maladie avancée ou métastatique.
• Ne convient pas à un traitement définitif (par exemple, radiochimiothérapie ou résection chirurgicale complète).
• Les participants présentant des métastases cérébrales sont admissibles à l’inscription, y compris ceux présentant des métastases cérébrales non traitées. Les métastases cérébrales doivent être asymptomatiques et ne pas nécessiter de traitement local immédiat. Toute métastase cérébrale non traitée doit avoir un diamètre ≤ 20 mm.
• Toute expression de PD-L1 (0 à 100 %), déterminée par le test VENTANA PD-L1 (SP263), Agilent PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ou Agilent PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Critères d’exclusion :

• Participants atteints d’une maladie auto-immune ou inflammatoire active nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans.
• Affections cardiovasculaires non contrôlées ou importantes dans les 6 mois précédant l’inscription qui sont en cours ou présentent un risque de récidive.
• Traitement ciblant la mutation KRAS G12C (par exemple, sotorasib, adagrasib), quel que soit le contexte.