[MK-3475-06C] Étude d’agents expérimentaux avec le pembrolizumab (MK-3475) et la chimiothérapie chez des participants atteints d’un adénocarcinome gastro-œsophagien localement avancé non résécable/métastatique de première ligne
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Il s'agit d'une étude de phase 1/2, multicentrique, ouverte, de type « parapluie », évaluant la sécurité et la tolérance d'agents expérimentaux associés au pembrolizumab et à une chimiothérapie par fluoropyrimidine en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique, de la jonction œsogastrique ou de l'œsophage localement avancé non résécable ou métastatique, HER2-négatif.
Cette sous-étude comprendra deux phases : une phase d'introduction de sécurité et une phase d'efficacité. La phase d'introduction de sécurité permettra d'évaluer la sécurité et la tolérance, et de déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) des agents expérimentaux en association avec une chimiothérapie et une immunothérapie. Cette étude ne repose sur aucune hypothèse formelle.
Médicaments administrés
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Capecitabine
La capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines. -
Pembrolizumab
Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral. -
Capox
Protocole de chimiothérapie composé de Capécitabine et Oxaliplatine. -
mFOLFOX6
Protocoles de chimiothérapie standard combinant plusieurs médicaments (Oxaliplatine, 5 -Fluorouracile, Leucovorine) -
Fluorouracile
Antimétabolite (analogue de l'uracile) -
Sacituzumab Tirumotécan
Le Sacituzumab Tirumotécan (SKB264 ou MK-2870) est un conjugué anticorps-médicament (ADC) qui cible TROP2 en cours de développement. -
Patritumab deruxtecan (HER3-DXd)
Le Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) est un conjugué anticorps-médicament (ADC) en cours de développement. Il est constitué d’un anticorps monoclonal anti-HER3 IgG1 entièrement humain, le Patritumab (HY-P99275) attaché à une charge utile d’inhibiteur de la topoisomérase I via un lieur clivable à base de tétrapeptide. Le patritumab déruxtécan présente une activité anticancéreuse.
Description des bras de traitement
Pembrolizumab associé à une chimiothérapie : Les participants reçoivent 400 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 6 semaines (jusqu’à environ 18 cycles), associés à une chimiothérapie au choix de l’investigateur : CAPOX (capécitabine + oxaliplatine) ou mFOLFOX6 (oxaliplatine, 5-FU, leucovorine ou lévoleucovorine). Type de bras : Comparateur actif.
Pembrolizumab associé à du sacituzumab tirumotécan et à une chimiothérapie : Les participants reçoivent du sacituzumab tirumotécan par voie intraveineuse les jours 1, 15 et 29 toutes les 6 semaines jusqu’à l’arrêt du traitement, 400 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse le jour 1 toutes les 6 semaines (jusqu’à environ 18 cycles), associés à une chimiothérapie au choix de l’investigateur : capécitabine OU 5-FU avec leucovorine ou lévoleucovorine. Type de bras : Expérimental.
Pembrolizumab plus patritumab deruxtecan plus chimiothérapie : Les participants reçoivent du patritumab deruxtecan par voie intraveineuse les jours 1 et 22 toutes les 6 semaines jusqu’à l’arrêt du traitement, du pembrolizumab à la dose de 400 mg par voie intraveineuse le jour 1 toutes les 6 semaines (jusqu’à environ 18 cycles), ainsi qu’une chimiothérapie au choix de l’investigateur : capécitabine OU 5-FU avec leucovorine ou lévoleucovorine. Type de bras : Expérimental.
Critères d'inclusion
- A un diagnostic confirmé histologiquement et/ou cytologiquement de l'adénocarcinome gastro-œsophagien localement avancé, non résécable ou métastatique de première ligne (1L) n'ayant jamais été traité.
- Le tissu tumoral doit être confirmé comme négatif pour l'expression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO-CAP).
- plus...
- Une biopsie par aiguille ou excision d'une lésion tumorale non irradiée a été fournie.
- Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles si la charge virale VHC est indétectable lors du dépistage.
- Les participants avec des EI liés aux hormones qui sont correctement traités par une thérapie de remplacement hormonal sont éligibles.
- Ne devrait pas nécessiter de résection tumorale pendant le traitement.
- A une espérance de vie d'au moins 6 mois.
- A une fonction organique adéquate.
- Les participants ayant des événements indésirables (EI) dus à des thérapies anticancéreuses antérieures doivent avoir récupéré à ≤Grade 1 ou à la valeur de base.
- Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) doivent avoir un VIH bien contrôlé sous traitement antirétroviral.
- A un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dans les 3 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
- Les participants qui sont positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le virus de l'hépatite B (VHB) pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale VHB indétectable avant l'allocation/randomisation.
- A une maladie mesurable selon les Critères d'Évaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides Version 1.1 (RECIST 1.1) comme déterminé par l'investigateur local/évaluation radiologique et vérifié par une revue centrale indépendante en aveugle (BICR).
- moins...
Critères d'exclusion
- A déjà reçu un traitement pour un adénocarcinome gastrique/jonction gastro-œsophagienne (GEJ)/œsophagien localement avancé, non résécable ou métastatique.
- A un cancer gastro-œsophagien à cellules squameuses ou indifférencié.
- A reçu un traitement antérieur avec un agent ciblant l'antigène trophoblastique 2 (TROP2) ou un agent ciblant le récepteur 3 du facteur de croissance épidermique humain (HER3).
- A des métastases connues actives du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
- A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1), un agent anti-ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1), un agent anti-ligand de mort cellulaire programmée 2 (PD-L2) ou avec un agent dirigé contre un autre récepteur de cellule T (TCR) stimulant ou co-inhibiteur.
- A reçu un traitement antérieur avec un anticorps conjugué médicament-inhibiteur de la topoisomérase I (ADC) et/ou une chimiothérapie à base d'inhibiteur de la topoisomérase I.
- A reçu une thérapie anticancéreuse systémique antérieure dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
- plus...
- A une maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire significative non contrôlée dans les 6 mois précédant l'intervention de l'étude.
- A reçu un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'administration de l'intervention de l'étude.
- A des antécédents de syndrome de sécheresse oculaire sévère, de maladie sévère des glandes de Meibomius et/ou de blépharite, ou de maladie cornéenne sévère qui empêche/délaye la guérison cornéenne.
- A une maladie inflammatoire de l'intestin active nécessitant un traitement immunosuppresseur ou des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin.
- A reçu un inducteur/inhibiteur puissant du CYP3A4 qui ne peut pas être interrompu.
- A subi une perte de poids >20 % au cours des 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
- A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite indépendamment de l'utilisation de stéroïdes, ou une MPI actuelle, ou une MPI suspectée, ou une MPI qui ne peut pas être exclue par imagerie lors du dépistage.
- A une accumulation de liquide pleural, ascitique ou péricardique nécessitant un drainage ou des médicaments diurétiques dans les 2 semaines précédant l'inscription.
- A des antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec sarcome de Kaposi et/ou maladie de Castleman multicentrique.
- A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
- A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit un traitement stéroïdien systémique chronique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
- A une diarrhée mal contrôlée.
- A une malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années.
- A une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab, sacituzumab tirumotecan, patritumab deruxtecan, ou à d'autres thérapies biologiques, chimiothérapies (c'est-à-dire, oxaliplatine, fluorouracile, capécitabine), leucovorine, levoleucovorine, ou à l'un de leurs excipients.
- Ne s'est pas suffisamment remis d'une chirurgie majeure ou a des complications chirurgicales en cours.
- A une infection active nécessitant un traitement systémique.
- A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire, ou autre circonstance qui pourrait fausser les résultats de l'étude ou interférer avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude.
- A une obstruction gastro-intestinale (GI), une mauvaise prise alimentaire, ou des difficultés à prendre des médicaments par voie orale.
- A subi une chirurgie majeure ou une blessure traumatique significative dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
- A des antécédents de transplantation de tissu/organes solides allogéniques.
- A reçu une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début de l'intervention de l'étude, ou a des toxicités liées à la radiothérapie nécessitant des corticostéroïdes.
- A une neuropathie périphérique de Grade ≥2.
- A reçu un vaccin vivant ou atténué vivant dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
- A une hépatite B active concomitante (définie comme HBsAg positif et/ou ADN VHB détectable) et une infection par le virus de l'hépatite C (définie comme anticorps anti-virus de l'hépatite C [VHC] positif et ARN VHC détectable ou des antécédents connus d'infection par l'hépatite B et/ou C).
- moins...
- Pathologies requises
- Types histologiques requis
- Sous-types histologique requis
- Stade requis
- Anomalies génétiques exclues
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- ECOG Maximum
- Âge minimum
Centres d'investigation
2 centres investigateurs en cours de recrutement
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