#NCT06469944
Cancer de l'estomac et de l'œsophage Phase 1 / Phase 2

[MK-3475-06C] Étude d’agents expérimentaux avec le pembrolizumab (MK-3475) et la chimiothérapie chez des participants atteints d’un adénocarcinome gastro-œsophagien localement avancé non résécable/métastatique de première ligne

Mis à jour le 25 déc. 2025

Il s’agit d’une étude de phase 1/2, multicentrique, ouverte, de type « parapluie », évaluant la sécurité et la tolérance d’agents expérimentaux associés au pembrolizumab et à une chimiothérapie par fluoropyrimidine en première ligne de traitement chez des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique, de la jonction œsogastrique ou de l’œsophage localement avancé non résécable ou métastatique, HER2-négatif.

Cette sous-étude comprendra deux phases : une phase d’introduction de sécurité et une phase d’efficacité. La phase d’introduction de sécurité permettra d’évaluer la sécurité et la tolérance, et de déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) des agents expérimentaux en association avec une chimiothérapie et une immunothérapie. Cette étude ne repose sur aucune hypothèse formelle.

Médicaments administrés

  • Capecitabine
    La capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.
  • Pembrolizumab
    Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
  • Capox
    Protocole de chimiothérapie composé de Capécitabine et Oxaliplatine.
  • mFOLFOX6
    Protocoles de chimiothérapie standard combinant plusieurs médicaments (Oxaliplatine, 5 -Fluorouracile, Leucovorine)
  • Fluorouracile
    Antimétabolite (analogue de l'uracile)
  • Sacituzumab Tirumotécan
    Conjugué anticorps-médicament (ADC) qui cible TROP2 en cours de développement.
  • Patritumab Deruxtecan
    Conjugué anticorps-médicament en cours de développement ciblant la protéine HER3.

Description des bras de traitement

Pembrolizumab associé à une chimiothérapie : Les participants reçoivent 400 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 6 semaines (jusqu’à environ 18 cycles), associés à une chimiothérapie au choix de l’investigateur : CAPOX (capécitabine + oxaliplatine) ou mFOLFOX6 (oxaliplatine, 5-FU, leucovorine ou lévoleucovorine). Type de bras : Comparateur actif.

Pembrolizumab associé à du sacituzumab tirumotécan et à une chimiothérapie : Les participants reçoivent du sacituzumab tirumotécan par voie intraveineuse les jours 1, 15 et 29 toutes les 6 semaines jusqu’à l’arrêt du traitement, 400 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse le jour 1 toutes les 6 semaines (jusqu’à environ 18 cycles), associés à une chimiothérapie au choix de l’investigateur : capécitabine OU 5-FU avec leucovorine ou lévoleucovorine. Type de bras : Expérimental.

Pembrolizumab plus patritumab deruxtecan plus chimiothérapie : Les participants reçoivent du patritumab deruxtecan par voie intraveineuse les jours 1 et 22 toutes les 6 semaines jusqu’à l’arrêt du traitement, du pembrolizumab à la dose de 400 mg par voie intraveineuse le jour 1 toutes les 6 semaines (jusqu’à environ 18 cycles), ainsi qu’une chimiothérapie au choix de l’investigateur : capécitabine OU 5-FU avec leucovorine ou lévoleucovorine. Type de bras : Expérimental.

Critères d'inclusion

  • Présente un diagnostic confirmé histologiquement et/ou cytologiquement d'adénocarcinome gastro-œsophagien localement avancé non résécable ou métastatique de première ligne (1L) non traité antérieurement
  • On ne s'attend pas à ce qu'une résection tumorale soit nécessaire au cours du traitement.
  • Il est impératif de confirmer que le tissu tumoral est négatif pour l'expression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), conformément aux recommandations de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO-CAP).
  • Une biopsie à l'aiguille ou par excision d'une lésion tumorale non irradiée au préalable a été réalisée.
  • Les participants ayant présenté des événements indésirables (EI) liés à des traitements anticancéreux antérieurs doivent avoir retrouvé un niveau d'EI ≤ 1 ou leur niveau de référence.
  • Les participants présentant des effets indésirables liés au système endocrinien et traités de manière adéquate par hormonothérapie substitutive sont admissibles.
  • Fonctionnement organique adéquat
  • Présente une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST 1.1), tels que déterminés par l'investigateur/l'évaluation radiologique du site local et vérifiés par un examen central indépendant en aveugle (BICR).
  • Le patient présente-t-il un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 dans les 3 jours précédant la première administration du traitement à l'étude ?
  • A une espérance de vie d'au moins 6 mois
  • Les participants positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le virus de l'hépatite B (VHB) pendant au moins 4 semaines et s'ils présentent une charge virale VHB indétectable avant l'attribution/la randomisation.
  • Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) sont admissibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage.
  • Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) doivent présenter une infection par le VIH bien contrôlée par un traitement antirétroviral.
  • moins...

Critères d'exclusion

  • Présente une neuropathie périphérique de grade ≥2.
  • Présente une accumulation de liquide pleural, d'ascite ou péricardique nécessitant un drainage ou des médicaments diurétiques dans les 2 semaines précédant l'inscription.
  • A reçu un traitement antérieur avec des agents ciblant l'antigène trophoblastique 2 (TROP2) ou le récepteur 3 du facteur de croissance épidermique humain (HER3).
  • A déjà reçu un traitement par un conjugué anticorps-médicament (ADC) à base d'inhibiteur de la topoisomérase I et/ou une chimiothérapie à base d'inhibiteur de la topoisomérase I.
  • A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1), anti-PD-L1 (Programmed Cell Death-Ligand 1), anti-PD-L2 (Programmed Cell Death-Ligand 2) ou avec un agent dirigé contre un autre récepteur des lymphocytes T (TCR) stimulant ou co-inhibiteur.
  • Présente des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
  • Présente un cancer gastro-œsophagien à cellules squameuses ou indifférencié.
  • A déjà subi un traitement pour un adénocarcinome gastrique/de la jonction gastro-œsophagienne (JGO)/de l'œsophage localement avancé, non résécable ou métastatique.
  • A connu une perte de poids >20% sur une période de 3 mois avant la première dose de l'intervention étudiée.
  • Présente des antécédents de syndrome de sécheresse oculaire sévère documenté, de maladie sévère des glandes de Meibomius et/ou de blépharite, ou de maladie cornéenne sévère qui empêche/retarde la cicatrisation de la cornée.
  • Souffre de diarrhée mal contrôlée.
  • Présente une obstruction gastro-intestinale (GI), une faible prise orale ou des difficultés à prendre des médicaments par voie orale.
  • A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention étudiée.
  • A reçu un puissant inducteur/inhibiteur du CYP3A4 qui ne peut être interrompu.
  • A reçu un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental au cours des 4 semaines précédant l'administration de l'intervention de l'étude.
  • Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab, au sacituzumab tirumotecan, au patritumab deruxtecan ou à d'autres thérapies biologiques, à la chimiothérapie (c.-à-d. à l'oxaliplatine, au fluorouracile, à la capécitabine), à la leucovorine, à la lévoleucovorine ou à l'un de leurs excipients.
  • Présente une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
  • Présente des antécédents ou des signes actuels d'une affection, d'un traitement, d'une anomalie de laboratoire ou de toute autre circonstance susceptible de fausser les résultats de l'étude ou d'entraver la capacité du participant à coopérer aux exigences de l'étude.
  • A subi une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme important au cours des 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • Ne s'est pas suffisamment remis d'une intervention chirurgicale majeure ou présente des complications chirurgicales persistantes.
  • Présente une maladie inflammatoire intestinale active nécessitant un traitement immunosuppresseur ou des antécédents de maladie inflammatoire intestinale.
  • Présente une maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire importante et non contrôlée au cours des 6 mois précédant l'intervention de l'étude.
  • Présente des antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec sarcome de Kaposi et/ou maladie de Castleman multicentrique.
  • A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement étudié.
  • A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le début de l'intervention de l'étude, ou présente des toxicités liées aux radiations nécessitant des corticostéroïdes.
  • Présente un diagnostic d’immunodéficience ou reçoit un traitement systémique chronique aux stéroïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de l’intervention étudiée.
  • Présente une autre tumeur maligne connue, évolutive ou ayant nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années.
  • Présente des antécédents de pneumonie (non infectieuse) ou de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ayant nécessité des stéroïdes ou présente une pneumonie ou une MPI actuelle, ou lorsque la suspicion de MPI ou de pneumonie ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.
  • Présente une infection active nécessitant un traitement systémique.
  • Présente une hépatite B active concomitante (définie comme un antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] positif et/ou un ADN du VHB détectable) et une infection par le virus de l'hépatite C (définie comme un anticorps anti-VHC positif et une infection par l'acide ribonucléique [ARN] du VHC détectable ou des antécédents connus d'infection par l'hépatite B et/ou C).
  • Antécédents de greffe de tissu allogénique/d'organe solide.
  • moins...
Pathologies requises
Cancer de l'estomac et de l'œsophage
Types histologiques requis
Estomac Jonction œsogastrique Œsophage
Sous-types histologique requis
Adénocarcinome
Stade requis
Localement avancé Métastatique
Anomalies génétiques exclues
HER2
Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
Aucune
Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
Naïf de traitement systémique
Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
Immunothérapie Anticorps Conjugués (ADC)
ECOG Maximum
1 - Restreint dans les activités physiques fatigan...
Âge minimum
18

Centres d'investigation

3 centres investigateurs en cours de recrutement

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2 Av. Foch 29200 Brest France
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Hôpital Pitié Salpêtrière - AP-HP Recrutement actif
47-83 Bd de l'Hôpital 75013 Paris France

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